Studie bezpečnosti, snášenlivosti a biologické aktivity LAM-002A u C9ORF72-asociované amyotrofické laterální sklerózy

Kritéria pro zařazení:

1. Diagnóza C9ORF72-asociované ALS s OBOU z následujících:

   1. Dokumentace klinického genetického testu prokazujícího přítomnost expanze patogenní repetice u C9ORF72. Pokud existuje silné klinické podezření na C9ALS na základě C9-pozitivní rodinné anamnézy a kritérií El Escorial v souladu s diagnózou ALS, klinické testování na expanzi opakování C9ORF72 může být provedeno v laboratořích pro screening studie podle uvážení výzkumníka místa (SI ), lékařský monitor a sponzor studie.

      A

   2. Musí splňovat možná, laboratorně podporovaná pravděpodobná, pravděpodobná nebo určitá kritéria pro diagnostiku ALS podle revidovaných kritérií El Escorial (Brooks 2000).
2. Věk 18 nebo starší
3. Schopný poskytnout informovaný souhlas při screeningové návštěvě a dodržovat studijní postupy v průběhu studie, podle názoru SI a podle uvážení lékařského monitoru a zadavatele studie.
4. V případě, že účastník postrádá schopnost poskytnout informovaný souhlas. Informovaný souhlas bude vyžadován od náhradního zástupce účastníka.
5. Schopnost bezpečně spolknout kapsli studovaného léku při screeningu a během studie. Může používat zahuštěné látky na pomoc při polykání drogy.
6. Vitální kapacita větší než a rovna 50 % předpokládané v době screeningové návštěvy měřená pomalou vitální kapacitou (SVC), nebo, je-li vyžadována kvůli omezením souvisejícím s pandemií COVID-19 a se souhlasem sponzora, nucenou vitální kapacitou (FVC) ) měřeno osobně nebo prostřednictvím telemedicíny.
7. Účastníci nesmí užívat nebo užívat stabilní dávku riluzolu (buď ve formě tablety nebo perorální suspenze) déle než 30 dní před screeningovou návštěvou. Riluzol-naivní účastníci jsou ve studii povoleni.
8. Účastníci buď nesmí užívat edaravon, nebo před screeningovou návštěvou absolvovali alespoň jeden 14denní cyklus s plánem pokračování v léčbě edaravonem. Účastníci musí být mimo cyklus a nejméně 2 dny po podání poslední dávky edaravonu v době návštěvy studie. Účastníkům dosud neléčeným Edaravonem je ve studii povoleno.
9. Účastníci musí být schopni dokončit všechny studijní postupy, včetně lumbálních punkcí (LP) v době screeningové návštěvy, podle názoru SI.
10. Geograficky přístupné webu.

Kritéria vyloučení:

1. Klinicky významný nestabilní zdravotní stav (jiný než ALS), který by podle úsudku SI představoval riziko pro účastníka [např. kardiovaskulární nestabilita, systémová infekce nebo klinicky významné laboratorní abnormality nebo změny na elektrokardiogramu (EKG)].

   1. Gastrointestinální onemocnění (např. žaludeční nebo střevní bypass, jejunostomická sonda, insuficience pankreatických enzymů, malabsorpční syndrom, symptomatické zánětlivé onemocnění střev, chronické průjmové onemocnění, střevní obstrukce), které mohou interferovat s absorpcí léku nebo s interpretací gastrointestinálních nežádoucích účinků. Umístění gastrostomické sondy je povoleno profylakticky nebo jako doplněk výživy/hydratace, ale nesmí být použito pro podávání studovaného léčiva.
   2. Jaterní profil zobrazující některý z následujících:

   i. Sérová alaninaminotransferáza (ALT) vyšší než 5× horní hranice normy (ULN).

   ii. Sérová aspartátaminotransferáza (AST) vyšší než 5 × ULN.

   iii. Sérový bilirubin vyšší než 1,5 × ULN.

   C. Renální profil ukazující odhadovanou clearance kreatininu (eClCR) nižší než 30 ml/min (s eClCR se vypočítá metodou v laboratoři provádějící test sérového kreatininu).

2. Přítomnost neurodegenerativního kognitivního nebo motorického syndromu (např. Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba) nesouvisející s expanzí repetice C9ORF72.
3. Přítomnost nestabilního psychiatrického onemocnění nebo zneužívání návykových látek, které by podle názoru SI narušily schopnost účastníka poskytnout informovaný souhlas.
4. Aktivní rakovina nebo rakovina v anamnéze, s výjimkou následujících: bazocelulární karcinom nebo úspěšně léčený spinocelulární karcinom kůže, karcinom děložního čípku in situ, karcinom prostaty in situ nebo jiné zhoubné nádory léčené kurativním způsobem a bez známek recidivy onemocnění alespoň po dobu 3 roky. Aktivní rakovina zahrnuje rakoviny se současnými projevy onemocnění nebo terapií, která by mohla nepříznivě ovlivnit bezpečnost a délku života subjektu, vytvořit potenciál pro lékové interakce nebo ohrozit interpretaci výsledků studie.
5. Předchozí transplantace pevných orgánů.
6. Pokračující imunosupresivní léčba včetně systémových nebo enterických kortikosteroidů při screeningu nebo po dobu trvání studie, podle uvážení zkoušejícího na místě a lékaře.
7. Používejte během 5 dnů před randomizací nebo po dobu trvání studie silného inhibitoru nebo induktoru cytochromu P450 (CYP) 3A4 nebo očekávaný požadavek na chronické užívání silného inhibitoru nebo induktoru CYP3A4 během studijní terapie.
8. Použití během 5 dnů před randomizací nebo po dobu trvání studie léku, který je středně silným až silným substrátem CYP2C9 (včetně warfarinu, tolbutamidu, fenytoinu, glimepiridu) nebo očekávanou nutností chronického užívání takových léků během studijní terapie, podle uvážení vyšetřovatele místa a lékaře.
9. Použití hodnocené léčby ALS (off-label použití nebo aktivní účast v klinické studii) během 5 poločasů (pokud je známo) nebo 30 dnů (podle toho, co je delší) před screeningovou návštěvou.
10. Kdykoli se vystavit jakékoli zkoumané genové terapii pro léčbu ALS (použití off-label nebo experimentální).
11. Pokud žena, kojící žena, o které je známo, že je těhotná, plánuje otěhotnět během studie nebo je ve fertilním věku a není ochotna používat účinnou antikoncepci po dobu trvání studie a po dobu 3 měsíců po ukončení léčby.
12. Pokud je muž s reprodukční schopností, neochotný používat účinnou antikoncepci po dobu trvání studie a po dobu 3 měsíců po ukončení léčby ve studii.
13. Cokoli, co by podle názoru SI vystavilo účastníka zvýšenému riziku nebo bránilo účastníkovi v plném souladu nebo dokončení studie.
14. Pokud je účastník znovu prověřován, podmínka diskvalifikace nebyla vyřešena nebo nenastala povinná doba vymývání.
15. Kontraindikace k lumbální punkci (LP) podle názoru SI. Účastníci podstupující LP nesmí v současné době užívat antikoagulační a protidestičkové léky, jako je warfarin a klopidogrel bisulfát (Plavix™), což by byla kontraindikace LP; aspirin a nesteroidní protizánětlivé léky jsou povoleny.