Undersøgelse af sikkerhed, tolerabilitet og biologisk aktivitet af LAM-002A i C9ORF72-associeret amyotrofisk lateral sklerose

Inklusionskriterier:

1. Diagnose af C9ORF72-associeret ALS med BEGGE af følgende:

   1. Dokumentation af en klinisk genetisk test, der viser tilstedeværelsen af ​​en patogen gentagen ekspansion i C9ORF72. Hvis der er en stærk klinisk mistanke om C9ALS baseret på C9-positiv familiehistorie og El Escorial-kriterier i overensstemmelse med en diagnose af ALS, kan klinisk testning for C9ORF72-gentagelsesudvidelsen udføres med undersøgelsesscreeningslaboratorier efter vurdering af stedsforsker (SI) ), medicinsk monitor og studiesponsor.

      OG

   2. Skal opfylde mulige, laboratorieunderstøttede sandsynlige, sandsynlige eller bestemte kriterier for diagnosticering af ALS efter reviderede El Escorial-kriterier (Brooks 2000).
2. Alder 18 eller ældre
3. I stand til at give informeret samtykke ved screeningsbesøget og overholde undersøgelsesprocedurer gennem hele undersøgelsen, efter SI's mening og efter lægemonitorens og undersøgelsessponsorens skøn.
4. I tilfælde af, at en deltager mangler evnen til at give informeret samtykke. Der vil blive indhentet informeret samtykke fra deltagerens stedfortrædende repræsentant.
5. I stand til sikkert at sluge undersøgelseslægemiddelkapsel ved screening og under hele undersøgelsen. Kan bruge fortykkede stoffer til at hjælpe med at sluge medicin.
6. Vital kapacitet større end og lig med 50 % af forventet på tidspunktet for screeningsbesøget målt ved Slow Vital Capacity (SVC), eller, hvis det er nødvendigt på grund af COVID-19 pandemi-relaterede restriktioner og med sponsorgodkendelse, Forced Vital Capacity (FVC) ) målt personligt eller via telemedicin.
7. Deltagerne må enten ikke tage eller være på en stabil dosis af riluzol (enten som en tablet eller oral suspension) i mere end 30 dage før screeningsbesøget. Riluzole-naive deltagere er tilladt i undersøgelsen.
8. Deltagerne må enten ikke tage edaravone eller have gennemført mindst én 14-dages cyklus med plan for fortsættelse af edaravone forud for screeningsbesøget. Deltagerne skal være uden cyklus og mindst 2 dage efter den sidste dosisindgivelse af edaravon på tidspunktet for studiebesøget. Edaravone-naive deltagere er tilladt i undersøgelsen.
9. Deltagerne skal efter SI's vurdering være i stand til at gennemføre alle undersøgelsesprocedurer, herunder lumbalpunkturerne (LP) på tidspunktet for screeningsbesøget.
10. Geografisk tilgængelig for webstedet.

Ekskluderingskriterier:

1. Klinisk signifikant ustabil medicinsk tilstand (bortset fra ALS), der ville udgøre en risiko for deltageren ifølge SI's vurdering [f.eks. kardiovaskulær ustabilitet, systemisk infektion eller klinisk signifikant laboratorieabnormitet eller elektrokardiogram (EKG) ændringer].

   1. Gastrointestinal sygdom (f.eks. gastrisk eller intestinal bypass-operation, jejunostomisonde, bugspytkirtelens enzyminsufficiens, malabsorptionssyndrom, symptomatisk inflammatorisk tarmsygdom, kronisk diarrésygdom, tarmobstruktion), der kan interferere med lægemiddelabsorption eller med fortolkning af AE gastrointestinal sygdom. Placering af gastrostomirør er tilladt profylaktisk eller for at supplere ernæring/hydrering, men må ikke bruges til administration af undersøgelseslægemidler.
   2. Hepatisk profil, der viser et af følgende:

   jeg. Serum alanin aminotransferase (ALT) større end 5 × øvre normalgrænse (ULN).

   ii. Serumaspartataminotransferase (AST) større end 5 × ULN.

   iii. Serumbilirubin større end 1,5 × ULN.

   c. Nyreprofil, der viser en estimeret kreatininclearance (eClCR) mindre end 30 ml/minut (med eClCR beregnet ved metoden på laboratoriet, der udfører serumkreatinintesten).

2. Tilstedeværelse af et neurodegenerativt kognitivt eller motorisk syndrom (f.eks. Alzheimers sygdom, Parkinsons sygdom), der ikke er relateret til C9ORF72-gentagelsesudvidelsen.
3. Tilstedeværelse af ustabil psykiatrisk sygdom eller stofmisbrug, der ville forringe deltagerens evne til at give informeret samtykke, efter SI's opfattelse.
4. Aktiv cancer eller kræfthistorie, bortset fra følgende: basalcellekarcinom eller vellykket behandlet pladecellecarcinom i huden, cervixcarcinom in situ, prostatacarcinom in situ eller andre maligne sygdomme behandlet kurativt og uden tegn på sygdomsgentagelse i mindst 3 år. Aktiv cancer omfatter kræftformer med aktuelle sygdomsmanifestationer eller terapi, der kan have en negativ indvirkning på forsøgspersonens sikkerhed og levetid, skabe potentiale for lægemiddel-interaktioner eller kompromittere fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater.
5. Forudgående solid organtransplantation.
6. Igangværende immunsuppressiv behandling inklusive systemiske eller enteriske kortikosteroider ved screening eller under forsøgets varighed, efter vurdering af stedets investigator og medicinsk monitor.
7. Anvendelse inden for 5 dage før randomisering eller under varigheden af ​​forsøget med en stærk hæmmer eller inducer af cytochrom P450 (CYP) 3A4 eller forventet behov for kronisk brug af en stærk hæmmer eller inducer af CYP3A4 under undersøgelsesbehandling.
8. Anvendelse inden for 5 dage før randomisering eller i varigheden af ​​forsøget med lægemiddel, der er et moderat til stærkt substrat for CYP2C9 (inklusive warfarin, tolbutamid, phenytoin, glimepirid) eller forventet behov for kronisk brug af sådanne lægemidler under undersøgelsesbehandling. efter stedets efterforsker og lægeovervågnings skøn.
9. Brug af forsøgsbehandlinger for ALS (off-label-brug eller aktiv deltagelse i et klinisk forsøg) inden for 5 halveringstider (hvis kendt) eller 30 dage (alt efter hvad der er længst) før screeningsbesøget.
10. Eksponering til enhver tid for enhver genterapi, der undersøges til behandling af ALS (off-label brug eller undersøgelse).
11. Hvis kvinden, ammer, som vides at være gravid, planlægger at blive gravid under undersøgelsen, eller i den fødedygtige alder og uvillig til at bruge effektiv prævention i hele forsøgets varighed og i 3 måneder efter seponering af behandlingen.
12. Hvis en mand med reproduktionsevne er uvillig til at bruge effektiv prævention i hele forsøgets varighed og i 3 måneder efter ophør af undersøgelsesbehandling.
13. Alt, hvad der ville sætte deltageren i øget risiko eller udelukke deltagerens fulde overholdelse af eller færdiggørelse af undersøgelsen, efter SI's mening.
14. Hvis en deltager gen-screenes, er den diskvalificerende betingelse ikke blevet løst, eller den obligatoriske udvaskningsvarighed er ikke indtruffet.
15. Kontraindikation til at gennemgå en lumbalpunktur (LP) efter SI's opfattelse. Deltagere, der gennemgår LP, må ikke i øjeblikket tage antikoagulerende og trombocythæmmende medicin såsom warfarin og clopidogrel bisulfat (Plavix™), hvilket ville være en kontraindikation for LP; aspirin og ikke-steroide antiinflammatoriske midler er tilladt.