Étude du R289 chez des patients atteints de syndromes myélodysplasiques à faible risque (LR MDS)

Critère d'intégration:

• Le patient doit avoir ≥ 18 ans au moment de la signature du consentement éclairé.
• Doit avoir un diagnostic définitif de SMD avec un risque très faible, faible ou intermédiaire-1 (International Prognostic Scoring System (IPSS) -R ≤ 3,5) et ≤ 5 % de myéloblastes de la moelle osseuse.
• Doit être en rechute, réfractaire/résistant, intolérant ou avoir une réponse inadéquate aux thérapies ayant des avantages cliniques connus pour le SMD, telles que les TPO, les EPO, le luspatercept et les HMA (c'est-à-dire l'azacytidine ou la décitabine). Les patients atteints de del (5q) doivent avoir échoué à un traitement antérieur par le lénalidomide.

• Doit répondre à au moins un des critères liés à la maladie pour la transfusion de globules rouges, la numération plaquettaire ou les neutrophiles absolus (ANC) dans les 8 semaines précédant l'administration initiale du traitement à l'étude :

  1. Anémie symptomatique non transfusée avec hémoglobine < 9,0 g/dL dans les 8 semaines suivant l'enregistrement ou transfusion de globules rouges (GR) définie comme ayant reçu > 3 unités de concentré de globules rouges (PRBC) au cours des 16 semaines précédentes pour une hémoglobine <9,0 g/ dL.
  2. Thrombocytopénie cliniquement pertinente (numération plaquettaire < 100 × 109/L dans au moins 2 numérations sanguines avant le traitement à l'étude et dépendance à la transfusion).
  3. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) < 1,0 × 109/L dans au moins 2 numérations sanguines avant la randomisation.
• Doit avoir un statut de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 2 lors de la sélection.
• Doit avoir un statut de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 2 lors de la sélection.

• Doit avoir une fonction organique adéquate, définie comme :

  1. Fonction hépatique :

     • aspartate amino transférase (AST) ou alanine aminotransférase (ALT) ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN)
     • bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN
  2. Fonction rénale définie par une clairance de la créatinine > 60 mL/min (selon Cockcroft-Gault) ou créatine sanguine < 1,5 mg/dL

Critère d'exclusion:

• Traitement antérieur du SMD (c'est-à-dire TPO, EPO, luspatercept, HMA) conclu < 4 semaines avant le traitement à l'étude
• Anémie cliniquement significative résultant d'une carence en fer, en vitamine B12 ou en folate, d'une hémolyse auto-immune ou héréditaire ou d'un saignement gastro-intestinal.
• Tous les sujets doivent avoir des réserves documentées de fer médullaire. Si la coloration au fer médullaire n'est pas disponible, la saturation de la transferrine doit être > 20 % ou une ferritine sérique > 100 ng/100 mL.
• SMD secondaire à un traitement par radiothérapie, chimiothérapie et/ou immunothérapie pour des maladies malignes ou auto-immunes.
• Diagnostic de la leucémie myélomonocytaire chronique.
• Antécédents de crises incontrôlées.
• Infection bactérienne ou virale non maîtrisée (c.-à-d. VIH documenté, hépatite B ou hépatite C).

• Antécédents de malignité active au cours des 2 dernières années précédant l'entrée à l'étude, à l'exception de :

  1. Carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité
  2. Carcinome basocellulaire ou carcinome épidermoïde localisé de la peau correctement traité, ou
  3. Toute autre tumeur maligne avec une espérance de vie de plus de 2 ans
• Antécédents ou troubles actifs, cliniquement significatifs, cardiovasculaires, respiratoires, gastro-intestinaux, rénaux, hépatiques, neurologiques, psychiatriques, musculo-squelettiques, génito-urinaires, dermatologiques ou autres qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient affecter le déroulement de l'étude ou l'absorption, le métabolisme ou l'excrétion du traitement à l'étude.
• Antécédents de greffe de moelle osseuse.
• Allongement marqué au départ de l'intervalle QT/QTc (par exemple, démonstration répétée d'un intervalle QTc > 480 millisecondes [msec]) (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grade 1) en utilisant la formule de correction QT de Fridericia.
• Antécédents de facteurs de risque supplémentaires de TdP (par exemple, insuffisance cardiaque, hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome du QT long).
• Traitement avec des agents chimiothérapeutiques cytotoxiques ou des agents expérimentaux pour le traitement du SMD dans les 8 semaines suivant le traitement à l'étude.
• Recevoir toute autre chimiothérapie, radiothérapie ou immunothérapie concomitante (dans les 8 semaines suivant le début du traitement à l'étude).
• Utilisation concomitante de médicaments qui allongent l'intervalle QT/QTc pendant le traitement à l'étude
• Utilisation concomitante de médicaments qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A ou du CYP2B6 pendant le traitement à l'étude