Estudo de R289 em pacientes com síndromes mielodisplásicas de baixo risco (LR MDS)

Critério de inclusão:

• O paciente deve ter ≥ 18 anos de idade no momento da assinatura do consentimento informado.
• Deve ter diagnóstico definitivo de SMD com risco muito baixo, baixo ou intermediário-1 (International Prognostic Scoring System (IPSS)-R ≤ 3,5) e ≤ 5% de mieloblastos da medula óssea.
• Deve ser recidivante, refratário/resistente, intolerante ou ter resposta inadequada a terapias com benefícios clínicos conhecidos para SMD, como TPOs, EPOs, luspatercepte e HMAs (ou seja, azacitidina ou decitabina). Pacientes com del (5q) devem ter falhado na terapia anterior com lenalidomida.

• Deve atender a pelo menos um dos critérios relacionados à doença para transfusão de hemácias, contagem de plaquetas ou neutrófilo absoluto (ANC) dentro de 8 semanas antes da administração inicial do tratamento do estudo:

  1. Anemia sintomática não transfundida com hemoglobina < 9,0 g/dL dentro de 8 semanas após o registro ou dependente de transfusão de hemácias (RBC) definida como receber > 3 unidades de concentrado de hemácias (PRBCs) nas 16 semanas anteriores para hemoglobina <9,0 g/ dL.
  2. Trombocitopenia clinicamente relevante (contagem de plaquetas <100 × 109/L em pelo menos 2 hemogramas antes do tratamento do estudo e dependência de transfusão).
  3. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) de < 1,0 × 109/L em pelo menos 2 hemogramas antes da randomização.
• Deve ter status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 a 2 na triagem.
• Deve ter status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 a 2 na triagem.

• Deve ter função de órgão adequada, definida como:

  1. Função hepática:

     • aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN)
     • bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN
  2. Função renal definida como depuração de creatinina > 60 mL/min (usando Cockcroft-Gault) ou creatina sanguínea < 1,5 mg/dL

Critério de exclusão:

• Tratamento anterior para SMD (isto é, TPOs, EPOs, luspatercepte, HMAs) concluído < 4 semanas antes do tratamento do estudo
• Anemia clinicamente significativa resultante de deficiências de ferro, vitamina B12 ou folato, hemólise autoimune ou hereditária ou sangramento gastrointestinal.
• Todos os indivíduos devem ter reservas documentadas de ferro na medula. Se a coloração de ferro da medula não estiver disponível, a saturação de transferrina deve ser > 20% ou uma ferritina sérica > 100 ng/100 mL.
• SMD secundária ao tratamento com radioterapia, quimioterapia e/ou imunoterapia para doenças malignas ou autoimunes.
• Diagnóstico de leucemia mielomonocítica crônica.
• Histórico de convulsões descontroladas.
• Infecção bacteriana ou viral não controlada (ou seja, HIV documentado, hepatite B ou hepatite C).

• História de malignidade ativa nos últimos 2 anos antes da entrada no estudo, com exceção de:

  1. Carcinoma in situ adequadamente tratado do colo do útero
  2. Carcinoma basocelular adequadamente tratado ou carcinoma espinocelular localizado da pele, ou
  3. Qualquer outra malignidade com expectativa de vida superior a 2 anos
• Histórico ou distúrbio ativo, clinicamente significativo, cardiovascular, respiratório, gastrointestinal, renal, hepático, neurológico, psiquiátrico, musculoesquelético, geniturinário, dermatológico ou outro que, na opinião do investigador, possa afetar a condução do estudo ou a absorção, metabolismo ou excreção do tratamento do estudo.
• História prévia de transplante de medula óssea.
• Prolongamento marcado da linha de base do intervalo QT/QTc (por exemplo, demonstração repetida de um intervalo QTc > 480 milissegundos [ms]) (Critérios de terminologia comum para eventos adversos [CTCAE] Grau 1) usando a fórmula de correção QT de Fridericia.
• História de fatores de risco adicionais para TdP (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia, história familiar de síndrome do QT longo).
• Tratamento com agentes quimioterapêuticos citotóxicos ou agentes experimentais para o tratamento de SMD dentro de 8 semanas após o tratamento do estudo.
• Receber qualquer outra quimioterapia, radioterapia ou imunoterapia concomitante (dentro de 8 semanas após o início do tratamento do estudo).
• Uso de medicamentos concomitantes que prolongam o intervalo QT/QTc durante o tratamento do estudo
• Uso concomitante de medicamentos que são fortes inibidores ou indutores de CYP3A ou CYP2B6 durante o tratamento do estudo