Studio di R289 in pazienti con sindromi mielodisplastiche a basso rischio (LR MDS)

Criterio di inclusione:

• Il paziente deve avere ≥ 18 anni di età al momento della firma del consenso informato.
• Deve avere una diagnosi definitiva di MDS con rischio molto basso, basso o intermedio-1 (International Prognostic Scoring System (IPSS)-R ≤ 3,5) e ≤5% di mieloblasti del midollo osseo.
• Deve essere recidivato, refrattario/resistente, intollerante o avere una risposta inadeguata a terapie con benefici clinici noti per MDS, come TPO, EPO, luspatercept e HMA (ad es. Azacitidina o decitabina). I pazienti con del (5q) devono aver fallito una precedente terapia con lenalidomide.

• Deve soddisfare almeno uno dei criteri correlati alla malattia per trasfusione di globuli rossi, conta piastrinica o neutrofili assoluti (ANC) entro 8 settimane prima della somministrazione iniziale del trattamento in studio:

  1. Anemia sintomatica non trasfusa con emoglobina < 9,0 g/dL entro 8 settimane dalla registrazione o dipendente da trasfusione di globuli rossi (RBC) definita come ricevere > 3 unità di globuli rossi concentrati (PRBC) nelle 16 settimane precedenti per un'emoglobina <9,0 g/ dL.
  2. Trombocitopenia clinicamente rilevante (conta piastrinica <100 × 109/L in almeno 2 conte ematiche prima del trattamento in studio e dipendenza da trasfusioni).
  3. Conta assoluta dei neutrofili (CAN) < 1,0 × 109/L in almeno 2 emocromi prima della randomizzazione.
• Deve avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 2 allo screening.
• Deve avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 2 allo screening.

• Deve avere una funzione organica adeguata, definita come:

  1. Funzione epatica:

     • aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN)
     • bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN
  2. Funzionalità renale definita come clearance della creatinina > 60 mL/min (utilizzando Cockcroft-Gault) o creatina ematica < 1,5 mg/dL

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento per MDS (cioè TPO, EPO, luspatercept, HMA) concluso <4 settimane prima del trattamento in studio
• Anemia clinicamente significativa derivante da carenza di ferro, vitamina B12 o folati, emolisi autoimmune o ereditaria o sanguinamento gastrointestinale.
• Tutti i soggetti devono avere depositi di ferro documentati nel midollo. Se la colorazione del ferro midollare non è disponibile, la saturazione della transferrina deve essere > 20% o una ferritina sierica > 100 ng/100 mL.
• MDS secondaria al trattamento con radioterapia, chemioterapia e/o immunoterapia per malattie maligne o autoimmuni.
• Diagnosi di leucemia mielomonocitica cronica.
• Storia di convulsioni incontrollate.
• Infezione batterica o virale incontrollata (ovvero HIV documentato, epatite B o epatite C).

• Storia di un tumore maligno attivo negli ultimi 2 anni prima dell'ingresso nello studio, ad eccezione di:

  1. Carcinoma in situ adeguatamente trattato della cervice uterina
  2. Carcinoma basocellulare adeguatamente trattato o carcinoma a cellule squamose localizzato della pelle, o
  3. Qualsiasi altro tumore maligno con un'aspettativa di vita superiore a 2 anni
• Storia o disturbo attivo, clinicamente significativo, cardiovascolare, respiratorio, gastrointestinale, renale, epatico, neurologico, psichiatrico, muscoloscheletrico, genito-urinario, dermatologico o di altro tipo che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe influenzare la conduzione dello studio o l'assorbimento, il metabolismo o escrezione del trattamento in studio.
• Storia precedente di trapianto di midollo osseo.
• Marcato prolungamento basale dell'intervallo QT/QTc (ad es., dimostrazione ripetuta di un intervallo QTc > 480 millisecondi [msec]) (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grado 1) utilizzando la formula di correzione QT di Fridericia.
• Storia di ulteriori fattori di rischio per TdP (ad esempio, insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di sindrome del QT lungo).
• Trattamento con agenti chemioterapici citotossici o agenti sperimentali per il trattamento di MDS entro 8 settimane dal trattamento in studio.
• Ricezione di qualsiasi altra chemioterapia, radioterapia o immunoterapia concomitante (entro 8 settimane dall'inizio del trattamento in studio).
• Uso di farmaci concomitanti che prolungano l'intervallo QT/QTc durante il trattamento in studio
• Uso di farmaci concomitanti che sono potenti inibitori o induttori del CYP3A o CYP2B6 durante il trattamento in studio