Badanie R289 u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi niskiego ryzyka (LR MDS)

Kryteria przyjęcia:

• Pacjent musi mieć ukończone ≥ 18 lat w chwili podpisania świadomej zgody.
• Musi mieć ostateczne rozpoznanie MDS z bardzo niskim, niskim lub pośrednim 1 ryzykiem (International Prognostic Scoring System (IPSS)-R ≤ 3,5) i ≤5% mieloblastów szpiku kostnego.
• Muszą być nawrotowe, oporne/oporne, nietolerancyjne lub niewystarczająco reagujące na terapie ze znanymi korzyściami klinicznymi dla MDS, takie jak TPO, EPO, luspatercept i HMA (tj. azacytydyna lub decytabina). Pacjenci z del (5q) musieli przejść wcześniejszą terapię lenalidomidem, która zakończyła się niepowodzeniem.

• Musi spełniać co najmniej jedno z związanych z chorobą kryteriów transfuzji krwinek czerwonych, liczby płytek krwi lub bezwzględnej liczby neutrofili (ANC) w ciągu 8 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku:

  1. Objawowa niedokrwistość bez transfuzji z hemoglobiną < 9,0 g/dl w ciągu 8 tygodni od rejestracji lub zależna od transfuzji krwinek czerwonych (RBC) zdefiniowana jako otrzymanie > 3 jednostek koncentratu krwinek czerwonych (PRBC) w ciągu poprzedzających 16 tygodni dla hemoglobiny <9,0 g/ dL.
  2. Klinicznie istotna małopłytkowość (liczba płytek krwi <100 × 109/l w co najmniej 2 badaniach morfologii krwi przed badanym leczeniem i uzależnienie od transfuzji).
  3. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) < 1,0 × 109/l w co najmniej 2 morfologii krwi przed randomizacją.
• Musi mieć status sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 2 podczas badania przesiewowego.
• Musi mieć status sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 2 podczas badania przesiewowego.

• Musi mieć odpowiednią funkcję narządów, zdefiniowaną jako:

  1. Czynność wątroby:

     • aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) lub aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN)
     • bilirubina całkowita ≤ 1,5 × GGN
  2. Czynność nerek zdefiniowana jako klirens kreatyniny > 60 ml/min (metoda Cockcroft-Gault) lub kreatyna we krwi < 1,5 mg/dl

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze leczenie MDS (tj. TPO, EPO, luspatercept, HMA) zakończyło się < 4 tygodnie przed badanym leczeniem
• Klinicznie istotna niedokrwistość wynikająca z niedoboru żelaza, witaminy B12 lub kwasu foliowego, autoimmunologicznej lub dziedzicznej hemolizy lub krwawienia z przewodu pokarmowego.
• Wszyscy badani muszą mieć udokumentowane zapasy żelaza w szpiku kostnym. Jeśli barwienie szpiku kostnego żelazem nie jest dostępne, wysycenie transferyny musi wynosić > 20% lub stężenie ferrytyny w surowicy > 100 ng/100 ml.
• MDS wtórne do leczenia radioterapią, chemioterapią i/lub immunoterapią w przypadku chorób złośliwych lub autoimmunologicznych.
• Diagnostyka przewlekłej białaczki mielomonocytowej.
• Historia niekontrolowanych napadów.
• Niekontrolowana infekcja bakteryjna lub wirusowa (tj. udokumentowany HIV, wirusowe zapalenie wątroby typu B lub wirusowe zapalenie wątroby typu C).

• Historia aktywnego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 2 lat przed włączeniem do badania, z wyjątkiem:

  1. Odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy
  2. Odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy lub zlokalizowany rak płaskonabłonkowy skóry lub
  3. Każdy inny nowotwór złośliwy, którego oczekiwana długość życia przekracza 2 lata
• Historia lub czynna, istotna klinicznie choroba sercowo-naczyniowa, oddechowa, żołądkowo-jelitowa, nerkowa, wątrobowa, neurologiczna, psychiatryczna, mięśniowo-szkieletowa, moczowo-płciowa, dermatologiczna lub inna, która w opinii badacza może mieć wpływ na przebieg badania lub wchłanianie, metabolizm lub wydalania badanego leku.
• Wcześniejsza historia przeszczepu szpiku kostnego.
• Znaczne wyjściowe wydłużenie odstępu QT/QTc (np. wielokrotne wykazanie odstępu QTc > 480 milisekund [ms]) (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] stopień 1) przy użyciu wzoru korekcji odstępu QT firmy Fridericia.
• Historia dodatkowych czynników ryzyka TdP (np. niewydolność serca, hipokaliemia, wywiad rodzinny w kierunku zespołu długiego QT).
• Leczenie cytotoksycznymi środkami chemioterapeutycznymi lub środkami eksperymentalnymi w leczeniu MDS w ciągu 8 tygodni leczenia w ramach badania.
• Otrzymywanie jakiejkolwiek innej równoczesnej chemioterapii, radioterapii lub immunoterapii (w ciągu 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania).
• Jednoczesne stosowanie leków wydłużających odstęp QT/QTc podczas leczenia w ramach badania
• Jednoczesne stosowanie leków, które są silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A lub CYP2B6 podczas leczenia w ramach badania