Undersøgelse af R289 hos patienter med lavere risiko for myelodysplastiske syndromer (LR MDS)

Inklusionskriterier:

• Patienten skal være ≥ 18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.
• Skal have en endelig diagnose af MDS med meget lav, lav eller mellem-1 risiko (International Prognostic Scoring System (IPSS)-R ≤ 3,5) og ≤5 % knoglemarvsmyeloblaster.
• Skal være recidiverende, refraktær/resistent, intolerant eller have utilstrækkelig respons på behandlinger med kendte kliniske fordele for MDS, såsom TPO'er, EPO'er, luspatercept og HMA'er (dvs. azacytidin eller decitabin). Patienter med del (5q) skal have svigtet tidligere lenalidomidbehandling.

• Skal opfylde mindst et af de sygdomsrelaterede kriterier for RBC-transfusion, trombocyttal eller absolut neutrofil (ANC) inden for 8 uger før indledende administration af undersøgelsesbehandling:

  1. Symptomatisk anæmi utransfunderet med hæmoglobin < 9,0 g/dL inden for 8 uger efter registrering eller røde blodlegemer (RBC) transfusionsafhængig defineret som modtagelse af > 3 enheder pakkede røde blodlegemer (PRBC'er) i de foregående 16 uger for hæmoglobin <9,0 g/ dL.
  2. Klinisk relevant trombocytopeni (trombocyttal på <100 × 109/L i mindst 2 blodtællinger før undersøgelsesbehandling og transfusionsafhængighed).
  3. Absolut neutrofiltal (ANC) på < 1,0 × 109/L i mindst 2 blodtællinger før randomisering.
• Skal have Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 til 2 ved screening.
• Skal have Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 til 2 ved screening.

• Skal have tilstrækkelig organfunktion, defineret som:

  1. Leverfunktion:

     • aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN)
     • total bilirubin ≤ 1,5 × ULN
  2. Nyrefunktion defineret som kreatininclearance > 60 ml/min (ved brug af Cockcroft-Gault) eller blodkreatin < 1,5 mg/dL

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling for MDS (dvs. TPO'er, EPO'er, luspatercept, HMA'er) afsluttet < 4 uger før undersøgelsesbehandlingen
• Klinisk signifikant anæmi som følge af jern-, B12- eller folatmangel, autoimmun eller arvelig hæmolyse eller GI-blødning.
• Alle forsøgspersoner skal have dokumenterede marvjernslagre. Hvis marv jernfarvning ikke er tilgængelig, skal transferrinmætningen være > 20 % eller en serumferritin > 100 ng/100 ml.
• MDS sekundært til behandling med strålebehandling, kemoterapi og/eller immunterapi for maligne eller autoimmune sygdomme.
• Diagnose af kronisk myelomonocytisk leukæmi.
• Anamnese med ukontrollerede anfald.
• Ukontrolleret bakteriel eller viral infektion (dvs. dokumenteret HIV, hepatitis B eller hepatitis C).

• Anamnese med en aktiv malignitet inden for de seneste 2 år før studiestart, med undtagelse af:

  1. Tilstrækkeligt behandlet in situ karcinom i livmoderhalsen
  2. Tilstrækkeligt behandlet basalcellekarcinom eller lokaliseret pladecellekarcinom i huden, eller
  3. Enhver anden malignitet med en forventet levetid på mere end 2 år
• Anamnese med eller aktiv, klinisk signifikant, kardiovaskulær, respiratorisk, GI, nyre-, lever-, neurologisk, psykiatrisk, muskuloskeletal, genitourinær, dermatologisk eller anden lidelse, der efter investigators mening kunne påvirke gennemførelsen af ​​undersøgelsen eller absorptionen, metabolismen eller udskillelse af undersøgelsesbehandlingen.
• Tidligere historie med knoglemarvstransplantation.
• Markeret baseline forlængelse af QT/QTc-interval (f.eks. gentagen demonstration af et QTc-interval > 480 millisekunder [msec]) (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grad 1) ved hjælp af Fridericias QT-korrektionsformel.
• Anamnese med yderligere risikofaktorer for TdP (f.eks. hjertesvigt, hypokaliæmi, familiehistorie med lang QT-syndrom).
• Behandling med cytotoksiske kemoterapeutiske midler eller eksperimentelle midler til behandling af MDS inden for 8 uger efter undersøgelsesbehandling.
• Modtagelse af anden samtidig kemoterapi, strålebehandling eller immunterapi (inden for 8 uger efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling).
• Brug af samtidig medicin, der forlænger QT/QTc-intervallet under undersøgelsesbehandling
• Brug af samtidig medicin, der er stærke CYP3A- eller CYP2B6-hæmmere eller inducere under undersøgelsesbehandling