Test d'une chimiothérapie courante à faible dose (doxorubicine liposomale) en association avec un médicament anticancéreux, le peposertib, dans le sarcome avancé

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un sarcome histologiquement confirmé qui est métastatique ou non résécable et pour lequel il n'existe aucun traitement curatif connu
• Cohorte d'escalade de dose : les patients doivent avoir un diagnostic histologique de léiomyosarcome (LMS) ou de certains sarcomes des tissus mous (myxofibrosarcome [MFS], sarcome pléomorphe indifférencié [UPS], sarcome synovial ou liposarcome dédifférencié [DDLPS]). L'examen de la pathologie et la confirmation du diagnostic auront lieu sur le site inscrivant le patient à cette étude
• Cohorte d'extension de dose : les patients doivent avoir un diagnostic histologique de LMS. L'examen de la pathologie et la confirmation du diagnostic auront lieu sur le site inscrivant le patient à cette étude
• Cohorte d'escalade de dose : les patients doivent avoir une maladie évaluable qui se prête à une biopsie
• Cohorte d'expansion de la dose : les patients doivent avoir une maladie mesurable à l'entrée dans l'étude selon les critères RECIST 1.1 et pouvant faire l'objet d'une biopsie
• Les patients doivent avoir été traités avec au moins 1 ligne de traitement antérieure. L'utilisation antérieure d'anthracycline est autorisée tant que la dose cumulée avant l'inscription ne dépasse pas 300 mg/m^2
• Âge >= 18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation du peposertib (M3814) en association avec la doxorubicine liposomale chez les patients de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %) pour l'augmentation de la dose et l'expansion de la dose
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 500/mcL
• Plaquettes >= 100 000/mcL
• Bilirubine totale =< 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 3 x LSN institutionnelle
• Hémoglobine >= 8 g/dL
• Créatinine =< 1,5 x LSN ET (seulement si supérieur à 1,5 x LSN)
• Débit de filtration glomérulaire (DFG) >= 51 mL/min/1,73 m^2
• Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois sont éligibles pour cet essai
• Pour les patients présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué
• Les patients ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les patients infectés par le VHC qui sont actuellement sous traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale en VHC indétectable
• Les patients présentant des métastases cérébrales traitées sont éligibles si l'imagerie cérébrale de suivi après un traitement dirigé par le système nerveux central (SNC) ne montre aucun signe de progression sans prise en charge de stéroïdes
• Les patients atteints d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai
• Les patients ayant des antécédents connus de maladie cardiaque cliniquement significative, ou des symptômes actuels de maladie cardiaque, ou des antécédents de traitement avec des agents cardiotoxiques doivent subir une évaluation du risque clinique de la fonction cardiaque à l'aide de la classification fonctionnelle de la New York Heart Association. Pour être éligibles à cet essai, les patients doivent être de classe 2B ou mieux et avoir une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) supérieure à la limite supérieure institutionnelle de la normale si la mesure de la FEVG est disponible

• Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 72 heures avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire

  • Les patientes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser une méthode de contraception adéquate pendant toute la durée de l'étude jusqu'à 3 mois après la dernière dose de peposertib (M3814) et 6 mois après la dernière dose de doxorubicine liposomale

• Les patients de sexe masculin en âge de procréer doivent accepter d'éviter de féconder un partenaire pendant qu'ils reçoivent le médicament à l'étude et pendant 3 mois après la dernière dose de peposertib (M3814) et 6 mois après la dernière dose de doxorubicine liposomale en se conformant à des méthodes de contraception adéquates.

  • Remarque : L'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée de la patiente
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Patients qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire qui présentent des toxicités résiduelles > Grade 1) à l'exception de l'alopécie
• Radiothérapie palliative antérieure dans les 14 jours suivant le cycle 1 jour 1 et radiothérapie définitive antérieure dans les 42 jours suivant le cycle 1 jour 1. Les effets indésirables de la radiothérapie doivent disparaître à l'état initial avant le cycle 1 jour 1
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à peposertib (M3814) ou à d'autres agents utilisés dans l'étude

• Les patients qui ne peuvent pas interrompre les médicaments concomitants ou les suppléments à base de plantes qui sont de puissants inhibiteurs ou puissants inducteurs des isoenzymes du cytochrome P450 (CYP) CYP3A4/5, CYP2C9 et CYP2C19. L'utilisation concomitante de substrats du CYP3A4/5 à index thérapeutique étroit est également exclue. Les patients peuvent consulter le médecin de l'étude pour déterminer si d'autres médicaments peuvent être utilisés. Les catégories suivantes de médicaments et de suppléments à base de plantes doivent être interrompues pendant au moins la période de temps spécifiée avant que le patient puisse être traité :

  • Inducteurs puissants du CYP3A4/5 et du CYP2C19 : > = 3 semaines avant le traitement de l'étude
  • Inhibiteurs puissants du CYP3A4/5 et du CYP2C19 : > = 1 semaine avant le traitement à l'étude
  • Substrats du CYP3A4/5 avec un index thérapeutique étroit : > = 1 jour avant le traitement à l'étude
  • Inhibiteurs puissants du CYP2C9 : > = 1 semaine avant le traitement à l'étude
• Patients qui ne peuvent pas arrêter les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) concomitants. Les patients peuvent s'entretenir avec le médecin de l'étude pour déterminer si ces médicaments peuvent être interrompus. Ceux-ci doivent être interrompus >= 5 jours avant le traitement de l'étude. Les patients n'ont pas besoin d'arrêter le carbonate de calcium
• La mesure de la FEVG et l'électrocardiogramme (ECG) de base doivent être effectués selon les indications cliniques sur la base de l'évaluation du risque cardiaque de l'investigateur ; les patients avec une FEVG connue < la limite inférieure de la normale institutionnelle (LLN) sont exclus
• Patients atteints d'une maladie intercurrente non contrôlée
• Patients qui ne peuvent pas avaler les comprimés entiers
• Les patients présentant des métastases cérébrales nouvelles ou progressives (métastases cérébrales actives) ou une maladie leptoméningée sont éligibles si le médecin traitant détermine qu'un traitement immédiat spécifique au système nerveux central (SNC) n'est pas nécessaire et qu'il est peu probable qu'il soit nécessaire au cours du premier cycle de traitement
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le peposertib (M3814) est un inhibiteur compétitif de l'ATP de l'ADN-PKc avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le peposertib (M3814), l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le peposertib (M3814). Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude
• Les patients peuvent ne pas avoir reçu de traitement antérieur avec un inhibiteur de l'ADN-PK