Testování nízkodávkové běžné chemoterapie (lipozomální doxorubicin) v kombinaci s protirakovinným lékem, peposertibem, u pokročilého sarkomu

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky potvrzený sarkom, který je metastatický nebo neresekovatelný a pro který není známá kurativní léčba
• Skupina s eskalací dávky: Pacienti musí mít histologickou diagnózu leiomyosarkomu (LMS) nebo vybraných sarkomů měkkých tkání (myxofibrosarkom [MFS], nediferencovaný pleomorfní sarkom [UPS], synoviální sarkom nebo dediferencovaný liposarkom [DDLPS]). Kontrola patologie a potvrzení diagnózy proběhne na místě, kde je pacient zařazován do této studie
• Kohorta s rozšířením dávky: Pacienti musí mít histologickou diagnózu LMS. Kontrola patologie a potvrzení diagnózy proběhne na místě, kde je pacient zařazován do této studie
• Skupina s eskalací dávky: Pacienti musí mít vyhodnotitelné onemocnění, které lze provést biopsií
• Kohorta s rozšířením dávky: Pacienti musí mít onemocnění, které je měřitelné při vstupu do studie podle kritérií RECIST 1.1 a které lze provést biopsií
• Pacienti musí být léčeni alespoň 1 předchozí linií terapie. Předchozí užívání antracyklinů je povoleno, pokud kumulativní dávka před zařazením nepřesáhne 300 mg/m^2
• Věk >= 18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití peposertibu (M3814) v kombinaci s lipozomálním doxorubicinem u pacientů ve věku < 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %) pro eskalaci i expanzi dávky
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Celkový bilirubin =< 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 3 x institucionální ULN
• Hemoglobin >= 8 g/dl
• Kreatinin = < 1,5 x ULN A (pouze pokud je vyšší než 1,5 x ULN)
• Rychlost glomerulární filtrace (GFR) >= 51 ml/min/1,73 m^2
• Do této studie jsou způsobilí pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží do 6 měsíců
• U pacientů s prokázanou chronickou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová zátěž HBV nedetekovatelná při supresivní léčbě, pokud je indikována
• Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV
• Pacienti s léčenými mozkovými metastázami jsou vhodní, pokud následné zobrazení mozku po terapii zaměřené na centrální nervový systém (CNS) nevykazuje žádné známky progrese při vysazení steroidní podpory
• Do této studie jsou způsobilí pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkoumaného režimu
• U pacientů se známou anamnézou klinicky významného srdečního onemocnění nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo s anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by mělo být provedeno posouzení klinického rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Aby byli způsobilí pro tuto studii, měli by být pacienti třídy 2B nebo lepší a měli by mít ejekční frakci levé komory (LVEF) nad ústavní horní hranicí normálu, pokud je k dispozici měření LVEF

• Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test

  • Pacientky ve fertilním věku musí být ochotny používat vhodnou metodu antikoncepce v průběhu studie po dobu 3 měsíců po poslední dávce peposertibu (M3814) a 6 měsíců po poslední dávce lipozomálního doxorubicinu

• Pacienti mužského pohlaví s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s tím, že se vyvarují oplodnění partnerky během užívání studovaného léku a po dobu 3 měsíců po poslední dávce peposertibu (M3814) a 6 měsíců po poslední dávce lipozomálního doxorubicinu tím, že budou dodržovat odpovídající metody antikoncepce

  • Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro pacientku
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří se neuzdravili z nežádoucích příhod v důsledku předchozí protinádorové léčby (tj. mají reziduální toxicitu > 1. stupeň) s výjimkou alopecie
• Předchozí paliativní radioterapie během 14 dnů od cyklu 1, den 1 a předchozí definitivní radioterapie během 42 dnů od cyklu 1, den 1. Nežádoucí účinky radiační terapie se musí upravit na výchozí hodnotu před cyklem 1 dne 1
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako peposertib (M3814) nebo jiným činidlům použitým ve studii

• Pacienti, kteří nemohou přerušit souběžnou medikaci nebo bylinné doplňky, které jsou silnými inhibitory nebo silnými induktory izoenzymů cytochromu P450 (CYP) CYP3A4/5, CYP2C9 a CYP2C19. Současné užívání substrátů CYP3A4/5 s úzkým terapeutickým indexem je také vyloučeno. Pacienti se mohou poradit s lékařem studie, aby určil, zda lze použít alternativní léky. Následující kategorie léků a bylinných doplňků musí být vysazeny alespoň po stanovenou dobu, než může být pacient léčen:

  • Silné induktory CYP3A4/5 a CYP2C19: >= 3 týdny před studijní léčbou
  • Silné inhibitory CYP3A4/5 a CYP2C19: >= 1 týden před studijní léčbou
  • Substráty CYP3A4/5 s úzkým terapeutickým indexem: >= 1 den před studijní léčbou
  • Silné inhibitory CYP2C9: >= 1 týden před studijní léčbou
• Pacienti, kteří nemohou ukončit souběžné podávání inhibitorů protonové pumpy (PPI). Pacienti se mohou poradit se studijním lékařem, aby určil, zda lze takové léky přerušit. Ty musí být přerušeny >= 5 dní před studijní léčbou. Pacienti nemusí vysazovat uhličitan vápenatý
• Měření LVEF a základní elektrokardiogram (EKG) by měly být prováděny podle klinické indikace na základě posouzení kardiálního rizika zkoušejícím; pacienti se známou LVEF < ústavní dolní hranice normálu (LLN) jsou vyloučeni
• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním
• Pacienti, kteří nemohou polykat tablety celé
• Pacienti s novými nebo progresivními mozkovými metastázami (aktivní mozkové metastázy) nebo leptomeningeálním onemocněním jsou způsobilí, pokud ošetřující lékař rozhodne, že není nutná okamžitá specifická léčba centrálního nervového systému (CNS) a je nepravděpodobné, že bude nutná během prvního cyklu léčby.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože peposertib (M3814) je ATP-kompetitivní inhibitor DNA-PKcs s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky peposertibem (M3814), kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena peposertibem (M3814). Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii
• Pacienti nemuseli být dříve léčeni inhibitorem DNA-PK