Тестирование низкодозовой обычной химиотерапии (липосомальный доксорубицин) в сочетании с противораковым препаратом пепосертиб при распространенной саркоме

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденную саркому, которая является метастатической или нерезектабельной и для которой не существует известного радикального лечения.
• Когорта повышения дозы: у пациентов должен быть гистологический диагноз лейомиосаркомы (LMS) или отдельных сарком мягких тканей (миксофибросаркома [MFS], недифференцированная плеоморфная саркома [UPS], синовиальная саркома или дедифференцированная липосаркома [DDLPS]). Патологоанатомический обзор и подтверждение диагноза будет происходить в учреждении, в котором пациент будет участвовать в этом исследовании.
• Когорта увеличения дозы: у пациентов должен быть гистологический диагноз лейомиосаркомы. Патологоанатомический обзор и подтверждение диагноза будет происходить в учреждении, в котором пациент будет участвовать в этом исследовании.
• Когорта повышения дозы: пациенты должны иметь поддающееся оценке заболевание, поддающееся биопсии.
• Когорта увеличения дозы: у пациентов должно быть заболевание, которое поддается измерению при включении в исследование в соответствии с критериями RECIST 1.1 и поддается биопсии.
• Пациенты должны пройти как минимум 1 предшествующую линию терапии. Предварительное использование антрациклина разрешено, если кумулятивная доза до включения в исследование не превышает 300 мг/м^2.
• Возраст >= 18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении пепосертиба (M3814) в комбинации с липосомальным доксорубицином у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%) как для увеличения дозы, так и для увеличения дозы
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 3 x ВГН учреждения
• Гемоглобин >= 8 г/дл
• Креатинин = < 1,5 x ВГН И (только если выше 1,5 x ВГН)
• Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >= 51 мл/мин/1,73 м^2
• Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев, имеют право на участие в этом испытании.
• У пациентов с признаками хронического гепатита В (ВГВ) вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если это показано
• Пациенты с инфекцией вируса гепатита С (ВГС) в анамнезе должны пройти лечение и вылечиться. Для пациентов с ВГС-инфекцией, которые в настоящее время проходят лечение, они имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.
• Пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если последующая визуализация головного мозга после терапии, направленной на центральную нервную систему (ЦНС), не показывает признаков прогрессирования при отсутствии поддержки стероидами.
• Пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в этом исследовании.
• Пациенты с известной историей клинически значимого сердечного заболевания или текущими симптомами сердечного заболевания или историей лечения кардиотоксическими агентами должны пройти оценку клинического риска сердечной функции с использованием функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Чтобы иметь право на участие в этом исследовании, пациенты должны иметь класс 2B или выше и иметь фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) выше установленного верхнего предела нормы, если доступно измерение ФВЛЖ.

• Женщины-пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.

  • Пациентки детородного возраста должны быть готовы использовать адекватный метод контрацепции в ходе исследования в течение 3 месяцев после последней дозы пепосертиба (М3814) и 6 месяцев после последней дозы липосомального доксорубицина.

• Пациенты мужского пола с репродуктивным потенциалом должны согласиться избегать оплодотворения партнерши во время приема исследуемого препарата и в течение 3 месяцев после последней дозы пепосертиба (М3814) и 6 месяцев после последней дозы липосомального доксорубицина, соблюдая адекватные методы контрацепции.

  • Примечание: Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительные методы контрацепции для пациента.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Пациенты, которые не оправились от нежелательных явлений из-за предшествующей противоопухолевой терапии (т.е. имеют остаточную токсичность> степени 1), за исключением алопеции.
• Предшествующая паллиативная лучевая терапия в течение 14 дней после цикла 1, день 1, и предшествующая радикальная лучевая терапия в течение 42 дней после цикла 1, день 1. Побочные эффекты лучевой терапии должны исчезнуть до исходного уровня до цикла 1, день 1.
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу пепосертибу (M3814) или другим агентам, использованным в исследовании.

• Пациенты, которые не могут прекратить прием сопутствующих лекарств или растительных добавок, которые являются сильными ингибиторами или сильными индукторами изоферментов цитохрома P450 (CYP) CYP3A4/5, CYP2C9 и CYP2C19. Одновременное применение субстратов CYP3A4/5 с узким терапевтическим индексом также исключено. Пациенты могут проконсультироваться с врачом-исследователем, чтобы определить, можно ли использовать альтернативные лекарства. Следующие категории лекарств и травяных добавок должны быть прекращены, по крайней мере, на указанный период времени, прежде чем пациент сможет лечиться:

  • Сильные индукторы CYP3A4/5 и CYP2C19: >= 3 недели до исследуемого лечения
  • Сильные ингибиторы CYP3A4/5 и CYP2C19: >= 1 неделя до исследуемого лечения
  • Субстраты CYP3A4/5 с узким терапевтическим индексом: >= 1 день до исследуемого лечения
  • Сильные ингибиторы CYP2C9: >= 1 неделя до исследуемого лечения
• Пациенты, которые не могут прекратить прием ингибиторов протонной помпы (ИПП). Пациенты могут проконсультироваться с врачом-исследователем, чтобы определить, можно ли прекратить прием таких лекарств. Их необходимо прекратить >= за 5 дней до исследуемого лечения. Пациентам не нужно прекращать прием карбоната кальция.
• Измерение фракции выброса левого желудочка и исходную электрокардиограмму (ЭКГ) следует проводить в соответствии с клиническими показаниями, основанными на оценке сердечного риска исследователем; пациенты с известной ФВ ЛЖ < установленной нижней границы нормы (НГН) исключаются
• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием
• Пациенты, которые не могут глотать таблетки целиком
• Пациенты с новыми или прогрессирующими метастазами в головной мозг (активные метастазы в головной мозг) или лептоменингеальные заболевания имеют право на участие, если лечащий врач определяет, что немедленное специфическое лечение центральной нервной системы (ЦНС) не требуется и вряд ли потребуется в течение первого цикла терапии.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку пепосертиб (M3814) является АТФ-конкурентным ингибитором ДНК-ПКс с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери пепосертибом (M3814), грудное вскармливание следует прекратить, если мать получает лечение пепосертибом (M3814). Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• Пациенты, возможно, не получали предшествующее лечение ингибитором ДНК-ПК.