Test della chemioterapia comune a basso dosaggio (doxorubicina liposomiale) in combinazione con un farmaco antitumorale, Peposertib, nel sarcoma avanzato

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un sarcoma istologicamente confermato che sia metastatico o non resecabile e per il quale non esiste un trattamento curativo noto
• Coorte con aumento della dose: i pazienti devono avere una diagnosi istologica di leiomiosarcoma (LMS) o sarcomi dei tessuti molli selezionati (mixofibrosarcoma [MFS], sarcoma pleomorfo indifferenziato [UPS], sarcoma sinoviale o liposarcoma dedifferenziato [DDLPS]). La revisione della patologia e la conferma della diagnosi avverranno presso il sito che arruola il paziente in questo studio
• Coorte di espansione della dose: i pazienti devono avere una diagnosi istologica di LMS. La revisione della patologia e la conferma della diagnosi avverranno presso il sito che arruola il paziente in questo studio
• Coorte di aumento della dose: i pazienti devono avere una malattia valutabile suscettibile di biopsia
• Coorte di espansione della dose: i pazienti devono avere una malattia misurabile all'ingresso nello studio secondo i criteri RECIST 1.1 e suscettibile di biopsia
• I pazienti devono essere stati trattati con almeno 1 precedente linea di terapia. L'uso precedente di antracicline è consentito purché la dose cumulativa prima dell'arruolamento non superi i 300 mg/m^2
• Età >= 18 anni. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di peposertib (M3814) in combinazione con doxorubicina liposomiale in pazienti < 18 anni di età, i bambini sono esclusi da questo studio
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%) sia per l'aumento della dose che per l'espansione della dose
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Bilirubina totale =< 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi sierica glutammico-ossalacetica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 3 x ULN istituzionale
• Emoglobina >= 8 g/dL
• Creatinina =< 1,5 x ULN AND (solo se superiore a 1,5 x ULN)
• Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) >= 51 ml/min/1,73 m^2
• I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono eleggibili per questo studio
• Per i pazienti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicata
• I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono idonei se hanno una carica virale HCV non rilevabile
• I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono ammissibili se l'imaging cerebrale di follow-up dopo la terapia diretta al sistema nervoso centrale (SNC) non mostra alcuna evidenza di progressione durante il supporto senza steroidi
• I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non hanno il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio
• I pazienti con storia nota di malattia cardiaca clinicamente significativa, o sintomi attuali di malattia cardiaca, o storia di trattamento con agenti cardiotossici devono essere sottoposti a una valutazione del rischio clinico della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association. Per essere eleggibili per questo studio, i pazienti devono essere di classe 2B o superiore e avere una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) superiore al limite superiore istituzionale del normale se la misurazione LVEF è disponibile

• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero

  • Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono essere disposte a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per il corso dello studio fino a 3 mesi dopo l'ultima dose di peposertib (M3814) e 6 mesi dopo l'ultima dose di doxorubicina liposomiale

• I pazienti di sesso maschile con potenziale riproduttivo devono accettare di evitare di mettere incinta un partner durante il trattamento con il farmaco in studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose di peposertib (M3814) e 6 mesi dopo l'ultima dose di doxorubicina liposomiale rispettando adeguati metodi contraccettivi

  • Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il paziente
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale (ovvero, hanno tossicità residue > Grado 1) ad eccezione dell'alopecia
• Precedente radioterapia palliativa entro 14 giorni dal Giorno 1 del Ciclo 1 e precedente radioterapia definitiva entro 42 giorni dal Giorno 1 del Ciclo 1. Gli effetti avversi della radioterapia devono risolversi al basale prima del Giorno 1 del Ciclo 1
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a peposertib (M3814) o ad altri agenti utilizzati nello studio

• Pazienti che non possono interrompere i farmaci concomitanti o gli integratori a base di erbe che sono forti inibitori o forti induttori degli isoenzimi del citocromo P450 (CYP) CYP3A4/5, CYP2C9 e CYP2C19. È escluso anche l'uso concomitante di substrati del CYP3A4/5 con un indice terapeutico ristretto. I pazienti possono conferire con il medico dello studio per determinare se è possibile utilizzare farmaci alternativi. Le seguenti categorie di farmaci e integratori a base di erbe devono essere interrotte per almeno il periodo di tempo specificato prima che il paziente possa essere trattato:

  • Forti induttori di CYP3A4/5 e CYP2C19: >= 3 settimane prima del trattamento in studio
  • Forti inibitori di CYP3A4/5 e CYP2C19: >= 1 settimana prima del trattamento in studio
  • Substrati di CYP3A4/5 con un indice terapeutico ristretto: >= 1 giorno prima del trattamento in studio
  • Forti inibitori del CYP2C9: >= 1 settimana prima del trattamento in studio
• Pazienti che non possono interrompere la terapia concomitante con inibitori della pompa protonica (PPI). I pazienti possono conferire con il medico dello studio per determinare se tali farmaci possono essere interrotti. Questi devono essere interrotti >= 5 giorni prima del trattamento in studio. I pazienti non hanno bisogno di interrompere il carbonato di calcio
• La misurazione della LVEF e l'elettrocardiogramma (ECG) al basale devono essere eseguiti come clinicamente indicato sulla base della valutazione del rischio cardiaco dello sperimentatore; sono esclusi i pazienti con LVEF nota < il limite inferiore della norma istituzionale (LLN).
• Pazienti con malattia intercorrente incontrollata
• Pazienti che non possono deglutire le compresse intere
• I pazienti con metastasi cerebrali nuove o progressive (metastasi cerebrali attive) o malattia leptomeningea sono idonei se il medico curante determina che non è necessario un trattamento specifico immediato del sistema nervoso centrale (SNC) ed è improbabile che sia necessario durante il primo ciclo di terapia
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché peposertib (M3814) è un inibitore ATP-competitivo di DNA-PKcs con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con peposertib (M3814), l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con peposertib (M3814). Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio
• I pazienti potrebbero non aver ricevuto un trattamento precedente con un inibitore della DNA-PK