Testowanie niskodawkowej powszechnej chemioterapii (liposomalna doksorubicyna) w połączeniu z lekiem przeciwnowotworowym, peposertibem, w zaawansowanym mięsaku

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć histologicznie potwierdzonego mięsaka, który jest przerzutowy lub nieoperacyjny i dla którego nie jest znane lekarstwo
• Kohorta zwiększania dawki: Pacjenci muszą mieć histologiczne rozpoznanie mięśniakomięsaka gładkokomórkowego (LMS) lub wybranych mięsaków tkanek miękkich (myxofibrosarcoma [MFS], niezróżnicowany mięsak pleomorficzny [UPS], mięsak błony maziowej lub tłuszczakomięsak odróżnicowany [DDLPS]). Ocena histopatologiczna i potwierdzenie diagnozy nastąpi w ośrodku, w którym pacjent zostanie włączony do tego badania
• Kohorta zwiększania dawki: Pacjenci muszą mieć rozpoznanie histologiczne LMS. Ocena histopatologiczna i potwierdzenie diagnozy nastąpi w ośrodku, w którym pacjent zostanie włączony do tego badania
• Kohorta zwiększania dawki: pacjenci muszą mieć możliwą do oceny chorobę, która może być podatna na biopsję
• Kohorta zwiększania dawki: Pacjenci muszą mieć chorobę, którą można zmierzyć na początku badania zgodnie z kryteriami RECIST 1.1 i którą można poddać biopsji
• Pacjenci muszą być wcześniej leczeni co najmniej 1 linią leczenia. Uprzednie stosowanie antracyklin jest dozwolone, o ile skumulowana dawka przed włączeniem nie przekracza 300 mg/m2
• Wiek >= 18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania peposertybu (M3814) w skojarzeniu z liposomalną doksorubicyną u pacjentów w wieku < 18 lat, z tego badania wykluczono dzieci
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%) zarówno w przypadku zwiększania dawki, jak i zwiększania dawki
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
• Płytki >= 100 000/ml
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 3 x GGN w placówce
• Hemoglobina >= 8 g/dl
• Kreatynina =< 1,5 x GGN ORAZ (tylko jeśli powyżej 1,5 x GGN)
• Współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR) >= 51 ml/min/1,73 m^2
• Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy kwalifikują się do tego badania
• W przypadku pacjentów z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas leczenia supresyjnego, jeśli jest to wskazane
• Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) w wywiadzie musieli być leczeni i wyleczeni. Pacjenci z zakażeniem HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV
• Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli kontrolne obrazowanie mózgu po terapii ukierunkowanej na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) nie wykazuje oznak progresji po odstawieniu sterydów
• Do tego badania kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których naturalna historia lub leczenie nie może potencjalnie wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu
• Pacjenci ze stwierdzoną klinicznie istotną chorobą serca w wywiadzie lub obecnymi objawami choroby serca lub w przeszłości leczeni środkami kardiotoksycznymi powinni zostać poddani klinicznej ocenie ryzyka czynności serca przy użyciu klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association. Aby kwalifikować się do tego badania, pacjenci powinni być w klasie 2B lub wyższej i mieć frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) powyżej górnej granicy normy obowiązującej w danej placówce, jeśli pomiar LVEF jest dostępny

• Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy

  • Pacjentki w wieku rozrodczym muszą być chętne do stosowania odpowiedniej metody antykoncepcji w trakcie badania przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki peposertybu (M3814) i 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki liposomalnej doksorubicyny

• Pacjenci płci męskiej w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na unikanie zapłodnienia partnera podczas przyjmowania badanego leku oraz przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki peposertybu (M3814) i 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki liposomalnej doksorubicyny poprzez przestrzeganie odpowiednich metod antykoncepcji

  • Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły tryb życia i preferowana antykoncepcja dla pacjentki
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, u których nie doszło do wyzdrowienia po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniejszą terapią przeciwnowotworową (tj. mają resztkową toksyczność > stopnia 1), z wyjątkiem łysienia
• Wcześniejsza radioterapia paliatywna w ciągu 14 dni od 1. dnia cyklu 1 i wcześniejsza radioterapia ostateczna w ciągu 42 dni od 1. dnia cyklu 1. Działania niepożądane radioterapii muszą ustąpić przed 1. dniem cyklu 1
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do peposertybu (M3814) lub innych środków stosowanych w badaniu

• Pacjenci, którzy nie mogą odstawić jednocześnie stosowanych leków lub suplementów ziołowych, które są silnymi inhibitorami lub silnymi induktorami izoenzymów CYP3A4/5, CYP2C9 i CYP2C19 cytochromu P450 (CYP). Wyklucza się również jednoczesne stosowanie substratów CYP3A4/5 o wąskim indeksie terapeutycznym. Pacjenci mogą skonsultować się z lekarzem prowadzącym badanie, aby ustalić, czy można zastosować leki alternatywne. Następujące kategorie leków i suplementów ziołowych należy odstawić przynajmniej na określony czas, zanim pacjent będzie mógł rozpocząć leczenie:

  • Silne induktory CYP3A4/5 i CYP2C19: >= 3 tygodnie przed badanym lekiem
  • Silne inhibitory CYP3A4/5 i CYP2C19: >= 1 tydzień przed badanym lekiem
  • Substraty CYP3A4/5 o wąskim indeksie terapeutycznym: >= 1 dzień przed badanym leczeniem
  • Silne inhibitory CYP2C9: >= 1 tydzień przed badanym leczeniem
• Pacjenci, którzy nie mogą odstawić jednocześnie stosowanych inhibitorów pompy protonowej (PPI). Pacjenci mogą skonsultować się z lekarzem prowadzącym badanie w celu ustalenia, czy można odstawić takie leki. Należy je odstawić >= 5 dni przed podaniem badanego leku. Pacjenci nie muszą przerywać stosowania węglanu wapnia
• Pomiar LVEF i wyjściowy elektrokardiogram (EKG) należy wykonać zgodnie ze wskazaniami klinicznymi na podstawie oceny ryzyka sercowego przez badacza; pacjenci ze znaną LVEF < instytucjonalnej dolnej granicy normy (LLN) są wykluczeni
• Pacjenci z niekontrolowaną współistniejącą chorobą
• Pacjenci, którzy nie mogą połykać tabletek w całości
• Pacjenci z nowymi lub postępującymi przerzutami do mózgu (aktywne przerzuty do mózgu) lub chorobą opon mózgowo-rdzeniowych kwalifikują się, jeśli lekarz prowadzący stwierdzi, że natychmiastowe leczenie specyficzne dla ośrodkowego układu nerwowego (OUN) nie jest wymagane i jest mało prawdopodobne, aby było wymagane podczas pierwszego cyklu terapii
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ peposertib (M3814) jest konkurencyjnym względem ATP inhibitorem DNA-PKcs o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki peposertibem (M3814), należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona peposertybem (M3814). Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu
• Pacjenci mogli nie być wcześniej leczeni inhibitorem DNA-PK