Testando quimioterapia comum de baixa dose (doxorrubicina lipossômica) em combinação com uma droga anticancerígena, peposertib, em sarcoma avançado

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter sarcoma histologicamente confirmado que é metastático ou irressecável e para o qual não há tratamento curativo conhecido
• Coorte de escalonamento de dose: os pacientes devem ter diagnóstico histológico de leiomiossarcoma (LMS) ou sarcomas de tecidos moles selecionados (mixofibrossarcoma [MFS], sarcoma pleomórfico indiferenciado [UPS], sarcoma sinovial ou lipossarcoma desdiferenciado [DDLPS]). A revisão da patologia e a confirmação do diagnóstico ocorrerão no local de inscrição do paciente neste estudo
• Coorte de expansão de dose: Os pacientes devem ter diagnóstico histológico de LMS. A revisão da patologia e a confirmação do diagnóstico ocorrerão no local de inscrição do paciente neste estudo
• Coorte de escalonamento de dose: os pacientes devem ter uma doença avaliável passível de biópsia
• Coorte de expansão de dose: os pacientes devem ter doença mensurável na entrada do estudo de acordo com os critérios RECIST 1.1 e passíveis de biópsia
• Os pacientes devem ter sido tratados com pelo menos 1 linha de terapia anterior. O uso prévio de antraciclina é permitido desde que a dose cumulativa antes da inscrição não exceda 300 mg/m^2
• Idade >= 18 anos. Como não há dados de dosagem ou eventos adversos atualmente disponíveis sobre o uso de peposertib (M3814) em combinação com doxorrubicina lipossomal em pacientes < 18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%) para escalonamento de dose e expansão de dose
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 3 x LSN institucional
• Hemoglobina >= 8 g/dL
• Creatinina =< 1,5 x LSN E (somente se acima de 1,5 x LSN)
• Taxa de filtração glomerular (TFG) >= 51 mL/min/1,73 m^2
• Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses são elegíveis para este estudo
• Para pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicado
• Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável
• Os pacientes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se a imagem cerebral de acompanhamento após a terapia dirigida ao sistema nervoso central (SNC) não mostrar evidência de progressão enquanto o suporte de esteroides
• Pacientes com malignidade prévia ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo
• Pacientes com história conhecida de doença cardíaca clinicamente significativa, ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos devem ter uma avaliação de risco clínico da função cardíaca usando a classificação funcional da New York Heart Association. Para ser elegível para este estudo, os pacientes devem estar na classe 2B ou melhor e ter uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) acima do limite superior institucional do normal se a medição da LVEF estiver disponível

• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico

  • Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostas a usar um método contraceptivo adequado durante o estudo até 3 meses após a última dose de peposertibe (M3814) e 6 meses após a última dose de doxorrubicina lipossomal

• Pacientes do sexo masculino com potencial reprodutivo devem concordar em evitar engravidar uma parceira enquanto estiverem recebendo o medicamento do estudo e por 3 meses após a última dose de peposertib (M3814) e 6 meses após a última dose de doxorrubicina lipossomal, seguindo os métodos adequados de contracepção

  • Nota: A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida habitual e a contracepção preferida do paciente
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos devido à terapia anticancerígena anterior (ou seja, apresentam toxicidades residuais > Grau 1), com exceção de alopecia
• Radioterapia paliativa prévia dentro de 14 dias do Ciclo 1 Dia 1 e radioterapia definitiva prévia dentro de 42 dias do Ciclo 1 Dia 1. Os efeitos adversos da radioterapia devem ser resolvidos antes do Ciclo 1 Dia 1
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a peposertib (M3814) ou outros agentes usados ​​no estudo

• Pacientes que não podem descontinuar medicamentos concomitantes ou suplementos fitoterápicos que sejam fortes inibidores ou fortes indutores das isoenzimas CYP3A4/5, CYP2C9 e CYP2C19 do citocromo P450 (CYP). O uso concomitante de substratos CYP3A4/5 com um índice terapêutico estreito também está excluído. Os pacientes podem conversar com o médico do estudo para determinar se medicamentos alternativos podem ser usados. As seguintes categorias de medicamentos e suplementos fitoterápicos devem ser descontinuados por pelo menos o período de tempo especificado antes que o paciente possa ser tratado:

  • Indutores fortes de CYP3A4/5 e CYP2C19: >= 3 semanas antes do tratamento do estudo
  • Inibidores fortes de CYP3A4/5 e CYP2C19: >= 1 semana antes do tratamento do estudo
  • Substratos de CYP3A4/5 com um índice terapêutico estreito: >= 1 dia antes do tratamento do estudo
  • Inibidores fortes de CYP2C9: >= 1 semana antes do tratamento do estudo
• Pacientes que não podem descontinuar os inibidores da bomba de prótons (IBPs) concomitantes. Os pacientes podem consultar o médico do estudo para determinar se tais medicamentos podem ser descontinuados. Estes devem ser descontinuados >= 5 dias antes do tratamento do estudo. Os pacientes não precisam interromper o carbonato de cálcio
• A medição da FEVE e o eletrocardiograma (ECG) basal devem ser realizados conforme indicação clínica com base na avaliação do risco cardíaco do investigador; pacientes com FEVE conhecida < o limite inferior do normal (LLN) institucional são excluídos
• Pacientes com doença intercorrente não controlada
• Pacientes que não conseguem engolir comprimidos inteiros
• Pacientes com metástases cerebrais novas ou progressivas (metástases cerebrais ativas) ou doença leptomeníngea são elegíveis se o médico assistente determinar que o tratamento específico imediato do sistema nervoso central (SNC) não é necessário e é improvável que seja necessário durante o primeiro ciclo de terapia
• As mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque peposertib (M3814) é um inibidor competitivo de ATP de DNA-PKcs com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com peposertib (M3814), a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com peposertib (M3814). Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo
• Os pacientes podem não ter recebido tratamento prévio com um inibidor de DNA-PK