Tester lavdose vanlig kjemoterapi (liposomal doksorubicin) i kombinasjon med et kreftmedisin, Peposertib, ved avansert sarkom

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk bekreftet sarkom som er metastatisk eller ikke-opererbart og som det ikke er kjent kurativ behandling for
• Doseeskaleringskohort: Pasienter må ha histologisk diagnose av leiomyosarkom (LMS) eller utvalgte bløtvevssarkomer (myxofibrosarkom [MFS], udifferensiert pleomorft sarkom [UPS], synovialt sarkom eller dedifferensiert liposarkom [DDLPS]). Patologigjennomgang og bekreftelse av diagnose vil skje på stedet der pasienten registreres i denne studien
• Doseutvidelseskohort: Pasienter må ha histologisk diagnose LMS. Patologigjennomgang og bekreftelse av diagnose vil skje på stedet der pasienten registreres i denne studien
• Doseeskaleringskohort: Pasienter må ha evaluerbar sykdom som er mottakelig for biopsi
• Doseutvidelseskohort: Pasienter må ha sykdom som kan måles ved studiestart i henhold til RECIST 1.1-kriterier og mottagelig for biopsi
• Pasienter må ha blitt behandlet med minst 1 tidligere behandlingslinje. Tidligere bruk av antracyklin er tillatt så lenge den kumulative dosen før registrering ikke overstiger 300 mg/m^2
• Alder >= 18 år. Fordi det for øyeblikket ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata for bruk av peposertib (M3814) i kombinasjon med liposomal doksorubicin hos pasienter < 18 år, er barn ekskludert fra denne studien
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 60%) for både doseeskalering og doseutvidelse
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL
• Blodplater >= 100 000/mcL
• Total bilirubin =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oksaloeddiktransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 3 x institusjonell ULN
• Hemoglobin >= 8 g/dL
• Kreatinin =< 1,5 x ULN OG (bare hvis over 1,5 x ULN)
• Glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) >= 51 ml/min/1,73 m^2
• Humant immunsviktvirus (HIV)-infiserte pasienter på effektiv antiretroviral terapi med upåviselig viral belastning innen 6 måneder er kvalifisert for denne studien
• For pasienter med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-virusmengden være uoppdagelig ved suppressiv terapi, hvis indisert
• Pasienter med en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og helbredet. For pasienter med HCV-infeksjon som for tiden er på behandling, er de kvalifisert hvis de har en uoppdagelig HCV-virusmengde
• Pasienter med behandlede hjernemetastaser er kvalifisert dersom oppfølging av hjerneavbildning etter sentralnervesystem (CNS)-rettet terapi ikke viser tegn på progresjon uten steroidstøtte
• Pasienter med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet, er kvalifisert for denne studien
• Pasienter med kjent historie med klinisk signifikant hjertesykdom, eller aktuelle symptomer på hjertesykdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør ha en klinisk risikovurdering av hjertefunksjonen ved bruk av New York Heart Association Functional Classification. For å være kvalifisert for denne studien, bør pasienter være klasse 2B eller bedre og ha en venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) over den institusjonelle øvre normalgrensen hvis LVEF-måling er tilgjengelig

• Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 72 timer før de får den første dosen med studiemedisin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig

  • Kvinnelige pasienter i fertil alder må være villige til å bruke en adekvat prevensjonsmetode i løpet av studien gjennom 3 måneder etter siste dose av peposertib (M3814) og 6 måneder etter siste dose liposomal doksorubicin

• Mannlige pasienter med reproduktivt potensial må godta å unngå å impregnere en partner mens de får studiemedisin og i 3 måneder etter siste dose av peposertib (M3814) og 6 måneder etter siste dose liposomalt doksorubicin ved å følge adekvate prevensjonsmetoder

  • Merk: Avholdenhet er akseptabelt hvis dette er den vanlige livsstilen og foretrukket prevensjon for pasienten
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som ikke har kommet seg etter uønskede hendelser på grunn av tidligere anti-kreftbehandling (dvs. har gjenværende toksisitet > grad 1) med unntak av alopecia
• Tidligere palliativ strålebehandling innen 14 dager etter syklus 1 dag 1 og tidligere definitiv strålebehandling innen 42 dager etter syklus 1 dag 1. Bivirkninger av strålebehandling må forsvinne til baseline før syklus 1 dag 1
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som peposertib (M3814) eller andre midler brukt i studien

• Pasienter som ikke kan seponere samtidig medisinering eller urtetilskudd som er sterke hemmere eller sterke indusere av cytokrom P450 (CYP) isoenzymer CYP3A4/5, CYP2C9 og CYP2C19. Samtidig bruk av CYP3A4/5-substrater med en smal terapeutisk indeks er også utelukket. Pasienter kan rådføre seg med studielegen for å avgjøre om alternative medisiner kan brukes. Følgende kategorier av medisiner og urtetilskudd må seponeres i minst den angitte tidsperioden før pasienten kan behandles:

  • Sterke induktorer av CYP3A4/5 og CYP2C19: >= 3 uker før studiebehandling
  • Sterke hemmere av CYP3A4/5 og CYP2C19: >= 1 uke før studiebehandling
  • Substrater av CYP3A4/5 med en smal terapeutisk indeks: >= 1 dag før studiebehandling
  • Sterke hemmere av CYP2C9: >= 1 uke før studiebehandling
• Pasienter som ikke kan seponere samtidige protonpumpehemmere (PPI). Pasienter kan rådføre seg med studielegen for å avgjøre om slike medisiner kan seponeres. Disse må seponeres >= 5 dager før studiebehandling. Pasienter trenger ikke å seponere kalsiumkarbonat
• LVEF-måling og baseline-elektrokardiogram (EKG) bør utføres som klinisk indisert basert på kardiell risikovurdering av utrederen; Pasienter med kjent LVEF < institusjonell nedre normalgrense (LLN) er ekskludert
• Pasienter med ukontrollert interkurrent sykdom
• Pasienter som ikke kan svelge tabletter hele
• Pasienter med nye eller progressive hjernemetastaser (aktive hjernemetastaser) eller leptomeningeal sykdom er kvalifisert dersom den behandlende legen fastslår at umiddelbar sentralnervesystem (CNS) spesifikk behandling ikke er nødvendig og sannsynligvis ikke vil være nødvendig i løpet av den første behandlingssyklusen
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi peposertib (M3814) er en ATP-konkurrerende hemmer av DNA-PKcs med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med peposertib (M3814), bør amming avbrytes hvis moren behandles med peposertib (M3814). Disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien
• Pasienter kan ikke ha mottatt tidligere behandling med en DNA-PK-hemmer