PanACEA - STEP2C -01

Critère d'intégration:

1. Fournir un consentement écrit et éclairé avant toutes les procédures liées à l'essai, y compris le test de dépistage du VIH.
2. Homme ou femme, âgé de 18 à 65 ans inclus.
3. Poids corporel (en vêtements légers et sans chaussures) compris entre 40 et 90 kg inclus.
4. Tuberculose pulmonaire sensible aux médicaments nouvellement diagnostiquée, non traitée auparavant : présence du complexe MTB et résultats de tests moléculaires rapides confirmant la sensibilité au RIF et à l'INH tels que GeneXpert et/ou HAIN MTBDR plus.
5. Une radiographie pulmonaire (pas plus de 2 semaines) qui, de l'avis de l'enquêteur, est compatible avec la tuberculose.
6. Crachat positif au microscope à partir de crachats concentrés pour les bacilles acido-résistants sur au moins un échantillon de crachats (au moins 1+ sur l'échelle UICTMR/OMS).
7. Le participant comprend l'interaction entre les médicaments à l'étude et certains aliments et est prêt à renoncer à la consommation d'aliments riches en tyramine pendant la période de traitement à l'étude, ce qui sera nécessaire s'il est randomisé dans le bras 4 (voir annexe, section 20.2, page 92) .

8. Le participant n'est pas en âge de procréer ou est disposé à utiliser des méthodes de contraception efficaces lors de rapports hétérosexuels, tels que définis ci-dessous :

   1. Potentiel de non-procréation : i. Participante/partenaire sexuelle du participant masculin : ovariectomie bilatérale et/ou hystérectomie ou ligature bilatérale des trompes il y a plus de 12 mois et/ou postménopause sans menstruation depuis au moins 12 mois consécutifs ii. Participant masculin/partenaire sexuel de la participante : vasectomisé ou ayant subi une orchidectomie bilatérale au moins trois mois avant le dépistage, vu avant 76 semaines après la randomisation iii. Participants masculins ayant une partenaire féminine enceinte ou un partenaire sexuel masculin : au moins une méthode de barrière doit être utilisée dans ce cas.
   2. Méthodes de contraception efficaces : i. Participants féminins : Deux méthodes, y compris les méthodes utilisées par le(s) partenaire(s) sexuel(s) du participant. Au moins une doit être une méthode barrière. La contraception doit être pratiquée au moins jusqu'à 12 semaines après la dernière dose du traitement expérimental. ii. Participants masculins : deux méthodes, y compris les méthodes utilisées par le(s) partenaire(s) sexuel(s) féminin(s) du participant. Au moins une doit être une méthode barrière. Une contraception efficace doit être assurée pendant au moins 16 semaines après la dernière dose du traitement expérimental.

Critère d'exclusion:

1. Circonstances qui soulèvent des doutes sur le consentement libre et sans contrainte à la participation à l'étude (par exemple, détenu ou handicapé mental)
2. Mauvais état général où un retard de traitement ne peut être toléré ou la mort dans les quatre mois est probable.
3. Mauvaise condition sociale qui rendrait peu probable que le participant puisse terminer le suivi :
4. La participante est enceinte ou allaite ou envisage de devenir enceinte pendant la période d'étude.

5. Le participant est infecté par le VIH avec un nombre de CD4 <220 cellules/mm3. Si > 22 cellules/mm3, les participants seront inclus uniquement si l'une des conditions suivantes s'applique :

   • Le participant est naïf aux antirétroviraux (ARV) et peut reporter le début du traitement du VIH de 2 mois après le début de l'essai, puis restreindre les schémas thérapeutiques à ceux mentionnés dans la section sur les ARV Traitement antirétroviral ou
   • Le participant est expérimenté en ARV (il est sous ARV depuis au moins 5 mois), ET :

   Le traitement ARV est conforme ou peut être modifié comme décrit dans la section sur la thérapie antirétrovirale

6. Le participant a une intolérance connue à l'un des médicaments à l'étude ou des troubles ou conditions concomitants pour lesquels les médicaments à l'étude ou le traitement antituberculeux standard sont contre-indiqués.

7. Le participant a des antécédents ou des preuves actuelles de maladies cardiovasculaires métaboliques, gastro-intestinales, neurologiques, psychiatriques ou endocriniennes cliniquement pertinentes, de malignité ou de toute autre affection qui influencera la réponse au traitement, l'adhésion à l'étude ou la survie selon le jugement de l'investigateur, en particulier :

   1. Neuropathie ou trouble psychiatrique important comme la dépression ou la schizophrénie ; surtout si un traitement pour ceux-ci a déjà été nécessaire ou devrait être nécessaire.
   2. Preuve de tuberculose extra-pulmonaire cliniquement significative (par ex. TB miliaire, méningite tuberculeuse, mais atteinte non limitée des ganglions lymphatiques).
   3. Affections pulmonaires graves autres que la tuberculose ou insuffisance respiratoire importante à la discrétion de l'investigateur.
   4. Diabète sucré non contrôlé.
   5. Maladie cardiovasculaire telle qu'infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque, maladie coronarienne, arythmie, tachyarythmie ou hypertension pulmonaire
   6. Hypertension artérielle non contrôlée (pression artérielle systolique ≥150 mmHg et/ou pression artérielle diastolique ≥95 mmHg à deux reprises lors du dépistage).
   7. Syndrome du QT long ou antécédents familiaux de syndrome du QT long ou antécédents familiaux de mort subite de cause inconnue ou cardiaque
   8. Abus d'alcool, d'opiacés réguliers ou d'autres drogues qui est suffisant pour compromettre de manière significative la sécurité ou la coopération du participant, qui comprend des substances interdites par le protocole ou qui a entraîné des lésions organiques importantes à la discrétion de l'investigateur.

8. L'un des résultats de laboratoire suivants lors du dépistage :

   1. Amino aspartate transférase (AST) et/ou alanine aminotransférase (ALT) sériques > 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN),
   2. Phosphatase alcaline sérique ou y-glutamyl transférase > 2,5x la LSN,
   3. Niveau de bilirubine totale sérique> 1,5 fois la LSN
   4. Clairance estimée de la créatinine (eCrCl ; selon la formule de Cockroft et Gault [57] inférieure à 30 ml/min)
   5. Albumine sérique < 2,8 mg/dl
   6. Taux d'hémoglobine <7,0 g/dl
   7. Numération plaquettaire <50 000/mm3
   8. Potassium sérique inférieur au niveau inférieur de la normale pour le laboratoire

9. Résultats ECG dans l'ECG de dépistage : (un ou plusieurs) :

   1. QTcF de >0,450 s
   2. Bloc auriculo-ventriculaire (AV) avec intervalle PR > 0,20 s,
   3. Complexe QRS > 120 millisecondes
   4. Tout autre changement dans l'ECG cliniquement pertinent à la discrétion de l'investigateur

10. Médicaments restreints :

    1. Traitement avec tout autre médicament expérimental dans le mois précédant l'inscription ou l'inscription à d'autres essais cliniques (d'intervention) pendant la participation.
    2. Traitement antituberculeux antérieur avec des médicaments actifs contre MTB au cours des 3 derniers mois précédant le dépistage.
    3. Ne peut pas ou ne veut pas se conformer aux exigences concernant les médicaments à usage restreint ou a pris des médicaments à usage restreint. Les médicaments à usage restreint comprennent les classes de médicaments suivantes, avec un moment de prise pertinent. Des exceptions peuvent être autorisées après discussion avec l'expert médical du sponsor. Médicaments antituberculeux autres que les médicaments à l'étude Médicament augmentant le risque d'arythmie cardiaque grave (voir 8.5.4). Médicaments qui affectent le métabolisme de la monoamine oxydase ou de la sérotonine Inhibiteurs ou inducteurs du CYP 450.