PanACEA - STEP2C -01

Inklusionskriterier:

1. Ge skriftligt, informerat samtycke före alla rättegångsrelaterade procedurer inklusive HIV-testning.
2. Man eller kvinna, mellan 18 och 65 år, inklusive.
3. Kroppsvikt (i lätta kläder och utan skor) mellan 40 och 90 kg, inklusive.
4. Nydiagnostiserad, tidigare obehandlad, läkemedelskänslig lung-TB: förekomst av MTB-komplex och snabba molekylära testresultat som bekräftar känslighet för RIF och INH såsom GeneXpert och/eller HAIN MTBDR plus.
5. En lungröntgen (ej äldre än 2 veckor) som enligt Utredarens uppfattning är förenlig med TB.
6. Sputumpositivt vid mikroskopi från koncentrerat sputum för syrafasta baciller på minst ett sputumprov (minst 1+ på IUATLD/WHO-skalan).
7. Deltagaren förstår interaktionen mellan studieläkemedlen och vissa livsmedel och är villig att avstå från konsumtionen av livsmedel med hög tyraminhalt under studietidens medicinering, vilket kommer att vara nödvändigt om det randomiseras till arm 4 (se bilagan, avsnitt 20.2, sidan 92) .

8. Deltagaren är inte i fertil ålder eller är villig att använda effektiva preventivmetoder när han deltar i heterosexuellt samlag, enligt definitionen nedan:

   1. Icke-fertil ålder: i. Kvinnlig deltagare/sexpartner till manlig deltagare: Bilateral ooforektomi och/eller hysterektomi eller bilateral äggledarligation för mer än 12 månader sedan och/eller har varit postmenopausal utan menstruation under minst 12 månader i följd ii. Manlig deltagare/sexpartner till kvinnlig deltagare: Vasektomerad eller har genomgått en bilateral orkidektomi minst tre månader före screening sett före 76 veckor efter randomisering iii. Manliga deltagare som har en gravid kvinnlig partner eller en manlig sexpartner: Minst en barriärmetod måste användas i detta fall.
   2. Effektiva preventivmetoder: i. Kvinnliga deltagare: Två metoder, inklusive metoder som deltagarens sexuella partner(ar) använder. Minst en måste vara en barriärmetod. Preventivmedel måste användas i minst 12 veckor efter den sista dosen av experimentell behandling. ii. Manliga deltagare: Två metoder, inklusive metoder som deltagarens kvinnliga sexuella partner(ar) använder. Minst en måste vara en barriärmetod. Effektiv preventivmetod måste säkerställas i minst 16 veckor efter den sista dosen av experimentell behandling.

Exklusions kriterier:

1. Omständigheter som ger upphov till tvivel om fritt, oinskränkt samtycke till studiedeltagande (t.ex. fånge eller mentalt handikappad person)
2. Dåligt allmäntillstånd där förseningar i behandlingen inte kan tolereras eller dödsfall inom fyra månader är sannolikt.
3. Dåligt socialt tillstånd som skulle göra det osannolikt att deltagaren skulle kunna genomföra uppföljningen:
4. Deltagaren är gravid eller ammar eller planerar att bli gravid under studieperioden.

5. Deltagaren är infekterad med HIV med ett CD4-antal <220 celler/mm3. Om >22 celler/mm3 kommer deltagare endast att inkluderas om något av följande är tillämpligt:

   • Deltagaren är antiretroviral (ARV) naiv och kan skjuta upp påbörjandet av HIV-behandling i 2 månader efter att prövningen har startat och sedan begränsa regimerna till de som nämns i avsnittet om ARV Antiretroviral terapi eller
   • Deltagaren har erfarenhet av ARV (har varit på ARV i minst 5 månader), OCH:

   ARV-behandling är förenlig med eller kan modifieras enligt beskrivningen i avsnittet om antiretroviral terapi

6. Deltagaren har en känd intolerans mot något av studieläkemedlen eller åtföljande störningar eller tillstånd för vilka studieläkemedel eller vanlig TB-behandling är kontraindicerad.

7. Deltagaren har en historia av, eller aktuella bevis på kliniskt relevanta kardiovaskulära metabola, gastrointestinala, neurologiska, psykiatriska eller endokrina sjukdomar, malignitet eller något annat tillstånd som kommer att påverka behandlingssvar, studiens följsamhet eller överlevnad enligt utredarens bedömning, särskilt:

   1. Neuropati eller betydande psykiatrisk störning som depression eller schizofreni; speciellt om behandling för dessa någonsin har behövts eller förväntas behövas.
   2. Bevis på kliniskt signifikant extrapulmonell TB (t.ex. miliär TB, TB meningit, men inte begränsad lymfkörtelinblandning).
   3. Andra allvarliga lungtillstånd än TB, eller betydande andningsförsämring enligt utredarens gottfinnande.
   4. Okontrollerad diabetes mellitus.
   5. Kardiovaskulära sjukdomar såsom hjärtinfarkt, hjärtsvikt, kranskärlssjukdom, arytmi, takyarytmi eller pulmonell hypertoni
   6. Okontrollerad arteriell hypertoni (systoliskt blodtryck ≥150 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck på ≥95 mmHg vid två tillfällen under screening).
   7. Långt QT-syndrom eller familjehistoria med långt QT-syndrom eller familjehistoria med plötslig död av okänd eller hjärtrelaterad orsak
   8. Alkohol, vanlig opiat eller annat drogmissbruk som är tillräckligt för att avsevärt äventyra deltagarens säkerhet eller samarbete, som inkluderar substanser som är förbjudna enligt protokollet eller som har lett till betydande organskador enligt utredarens gottfinnande.

8. Något av följande laboratoriefynd vid screening:

   1. Serumaminoaspartattransferas (AST) och/eller alaninaminotransferas (ALAT) >3 gånger den övre normalgränsen (ULN),
   2. Alkaliskt fosfatas i serum eller y-glutamyltransferas > 2,5x ULN,
   3. Total bilirubinnivå i serum >1,5x ULN
   4. Beräknad kreatininclearance (eCrCl; med Cockroft and Gault-formeln [57] lägre än 30 ml/min)
   5. Serumalbumin < 2,8 mg/dl
   6. Hemoglobinnivå <7,0 g/dl
   7. Trombocytantal <50 000/mm3
   8. Serumkalium under den lägre normalnivån för laboratoriet

9. EKG-fynd i screening-EKG: (ett eller flera):

   1. QTcF på >0,450 s
   2. Atrioventrikulärt (AV) block med PR-intervall > 0,20 s,
   3. QRS-komplex > 120 millisekunder
   4. Alla andra förändringar i EKG som är kliniskt relevanta enligt prövarens bedömning

10. Begränsad medicinering:

    1. Behandling med något annat prövningsläkemedel inom 1 månad före inskrivning eller inskrivning i andra kliniska (interventions)prövningar under deltagande.
    2. Tidigare anti-TB-behandling med läkemedel som är verksamma mot MTB under de senaste 3 månaderna före screening.
    3. Kan eller vill inte följa kraven för begränsad medicinering eller har tagit begränsad medicinering. Begränsad medicinering inkluderar följande läkemedelsklasser, med relevant tidpunkt för intag. Undantag kan vara tillåtna efter diskussion med sponsorns medicinska expert. Andra anti-TB-läkemedel än studieläkemedel Läkemedel som ökar risken för allvarliga hjärtarytmier (se 8.5.4). Läkemedel som påverkar monoaminoxidas eller serotoninmetabolism CYP 450-hämmare eller inducerare.