PanACEA - STEP2C -01

Inklusjonskriterier:

1. Gi skriftlig, informert samtykke før alle forsøksrelaterte prosedyrer inkludert HIV-testing.
2. Mann eller kvinne, i alderen mellom 18 og 65 år, inkludert.
3. Kroppsvekt (i lette klær og uten sko) mellom 40 og 90 kg, inkludert.
4. Nydiagnostisert, tidligere ubehandlet, medikamentfølsom lunge-TB: tilstedeværelse av MTB-kompleks og raske molekylære tester som bekrefter mottakelighet for RIF og INH som GeneXpert og/eller HAIN MTBDR plus.
5. Røntgen thorax (ikke eldre enn 2 uker) som etter utrederens oppfatning er forenlig med tuberkulose.
6. Sputumpositivt ved mikroskopi fra konsentrert sputum for syrefaste basiller på minst én sputumprøve (minst 1+ på IUATLD/WHO-skalaen).
7. Deltakeren forstår interaksjonen mellom studiemedikamentene og visse matvarer og er villig til å gi avkall på inntak av matvarer med mye tyramin i løpet av studiemedisineringsperioden, noe som vil være nødvendig hvis det randomiseres til arm 4 (se vedlegg, avsnitt 20.2, side 92) .

8. Deltakeren er ikke i fertil alder eller er villig til å bruke effektive prevensjonsmetoder når han deltar i heteroseksuelle samleie, som definert nedenfor:

   1. Ikke-fertil potensial: i. Kvinnelig deltaker/seksuell partner til mannlig deltaker: Bilateral ooforektomi og/eller hysterektomi eller bilateral tubal ligering for mer enn 12 måneder siden og/eller har vært postmenopausal uten menstruasjon i minst 12 påfølgende måneder ii. Mannlig deltaker/seksuell partner til kvinnelig deltaker: Vasektomisert eller har gjennomgått en bilateral orkidektomi minst tre måneder før screening sett før 76 uker etter randomisering iii. Mannlige deltakere som har en gravid kvinnelig partner eller en mannlig seksuell partner: Minst én barrieremetode må brukes i dette tilfellet.
   2. Effektive prevensjonsmetoder: i. Kvinnelige deltakere: To metoder, inkludert metoder som deltakerens seksuelle partner(e) bruker. Minst én må være en barrieremetode. Prevensjon må praktiseres i minst inntil 12 uker etter siste dose av eksperimentell behandling. ii. Mannlige deltakere: To metoder, inkludert metoder som deltakerens kvinnelige seksuelle partner(e) bruker. Minst én må være en barrieremetode. Effektiv prevensjon må sikres i minst 16 uker etter siste dose eksperimentell behandling.

Ekskluderingskriterier:

1. Omstendigheter som reiser tvil om fritt, ubegrenset samtykke til studiedeltakelse (f.eks. fange eller psykisk utviklingshemmet person)
2. Dårlig allmenntilstand hvor forsinkelse i behandlingen ikke kan tolereres eller død innen fire måneder er sannsynlig.
3. Dårlig sosial tilstand som vil gjøre det usannsynlig at deltakeren vil være i stand til å fullføre oppfølgingen:
4. Deltakeren er gravid eller ammer eller planlegger å bli gravid i studieperioden.

5. Deltakeren er smittet med HIV med CD4-tall <220 celler/mm3. Hvis >22 celler/mm3 vil deltakere bare inkluderes hvis noe av det følgende er aktuelt:

   • Deltakeren er antiretroviral (ARV) naiv og i stand til å utsette oppstart av HIV-behandling i 2 måneder etter at studien har startet, og deretter begrense regimene til de som er nevnt i avsnittet om ARV-antiretroviral terapi eller
   • Deltakeren er ARV-erfaren (har vært på ARV i minimum 5 måneder), OG:

   ARV-behandling er i samsvar med, eller kan modifiseres som beskrevet i avsnittet om antiretroviral terapi

6. Deltakeren har en kjent intoleranse overfor noen av studiemedikamentene eller samtidige lidelser eller tilstander som studiemedisiner eller standard TB-behandling er kontraindisert for.

7. Deltakeren har en historie med, eller nåværende bevis på klinisk relevante kardiovaskulære metabolske, gastrointestinale, nevrologiske, psykiatriske eller endokrine sykdommer, malignitet eller andre tilstander som vil påvirke behandlingsrespons, studietilslutning eller overlevelse i etterforskerens vurdering, spesielt:

   1. Nevropati, eller betydelig psykiatrisk lidelse som depresjon eller schizofreni; spesielt hvis behandling for disse noen gang har vært nødvendig eller forventes å være nødvendig.
   2. Bevis på klinisk signifikant ekstrapulmonal TB (f.eks. Miliær TB, TB meningitt, men ikke begrenset lymfeknutepåvirkning).
   3. Andre alvorlige lungetilstander enn tuberkulose, eller betydelig respirasjonssvikt etter etterforskerens skjønn.
   4. Ukontrollert diabetes mellitus.
   5. Kardiovaskulær sykdom som hjerteinfarkt, hjertesvikt, koronar hjertesykdom, arytmi, takyarytmi eller pulmonal hypertensjon
   6. Ukontrollert arteriell hypertensjon (systolisk blodtrykk ≥150 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk på ≥95 mmHg ved to anledninger under screening).
   7. Langt QT-syndrom eller familiehistorie med langt QT-syndrom eller familiehistorie med plutselig død av ukjent eller hjerterelatert årsak
   8. Alkohol, vanlig opiat eller annet rusmisbruk som er tilstrekkelig til å kompromittere sikkerheten eller samarbeidet til deltakeren betydelig, som inkluderer stoffer som er forbudt i henhold til protokollen eller har ført til betydelig organskade etter etterforskerens skjønn.

8. Noen av følgende laboratoriefunn ved screening:

   1. Serumaminoaspartattransferase (AST) og/eller alaninaminotransferase (ALT) >3 ganger øvre normalgrense (ULN),
   2. Alkalisk fosfatase i serum eller y-glutamyltransferase > 2,5x ULN,
   3. Totalt bilirubinnivå i serum >1,5x ULN
   4. Estimert kreatininclearance (eCrCl; ved bruk av Cockroft and Gault-formelen [57] lavere enn 30 ml/min)
   5. Serumalbumin < 2,8 mg/dl
   6. Hemoglobinnivå <7,0 g/dl
   7. Blodplateantall <50 000/mm3
   8. Serumkalium under det nedre normalnivået for laboratoriet

9. EKG-funn i screening-EKG: (ett eller flere):

   1. QTcF på >0,450 s
   2. Atrioventrikulær (AV) blokk med PR-intervall > 0,20 s,
   3. QRS-kompleks > 120 millisekunder
   4. Eventuelle andre endringer i EKG som er klinisk relevante etter utrederens skjønn

10. Begrenset medisinering:

    1. Behandling med et hvilket som helst annet undersøkelseslegemiddel innen 1 måned før påmelding eller opptak til andre kliniske (intervensjons) studier under deltakelse.
    2. Tidligere anti-TB-behandling med legemidler som er aktive mot MTB innen de siste 3 månedene før screening.
    3. Ute av stand til eller villige til å overholde kravene angående begrensede medisiner eller har tatt begrensede medisiner. Begrenset medisinering inkluderer følgende legemiddelklasser, med relevant tidspunkt for inntak. Unntak kan være tillatt etter diskusjon med sponsormedisinsk sakkyndig. Andre anti-TB legemidler enn studiemedisiner Medisinering som øker risikoen for alvorlig hjertearytmi (se 8.5.4). Legemidler som påvirker monoaminoksidase eller serotoninmetabolisme CYP 450-hemmere eller induktorer.