PanACEA - PASO 2C -01

Criterios de inclusión:

1. Proporcionar consentimiento informado por escrito antes de todos los procedimientos relacionados con el ensayo, incluidas las pruebas de VIH.
2. Hombre o mujer, con edades comprendidas entre los 18 y los 65 años, ambos inclusive.
3. Peso corporal (en ropa ligera y descalzo) entre 40 y 90 kg, inclusive.
4. Tuberculosis pulmonar sensible a fármacos recién diagnosticada, sin tratamiento previo: presencia del complejo MTB y resultado de pruebas moleculares rápidas que confirman la susceptibilidad a RIF e INH como GeneXpert y/o HAIN MTBDR plus.
5. Una radiografía de tórax (que no tenga más de 2 semanas) que, en opinión del investigador, sea compatible con TB.
6. Esputo positivo en microscopía de esputo concentrado para bacilos acidorresistentes en al menos una muestra de esputo (al menos 1+ en la escala IUATLD/OMS).
7. El participante comprende la interacción entre los medicamentos del estudio y ciertos alimentos y está dispuesto a renunciar al consumo de alimentos con alto contenido de tiramina durante el período de medicación del estudio, lo cual será necesario si se aleatoriza al grupo 4 (consulte el Apéndice, sección 20.2, página 92). .

8. El participante no está en edad fértil o está dispuesto a usar métodos anticonceptivos efectivos cuando tenga relaciones heterosexuales, como se define a continuación:

   1. Potencial no fértil: i. Participante femenina/pareja sexual del participante masculino: ooforectomía bilateral y/o histerectomía o ligadura de trompas bilateral hace más de 12 meses y/o ha sido posmenopáusica sin antecedentes de menstruación durante al menos 12 meses consecutivos ii. Participante masculino/pareja sexual de la participante femenina: vasectomizado o se le ha practicado una orquidectomía bilateral como mínimo tres meses antes de la selección visto antes de las 76 semanas posteriores a la aleatorización iii. Participantes masculinos que tienen una pareja femenina embarazada o una pareja sexual masculina: en este caso se debe utilizar al menos un método de barrera.
   2. Métodos anticonceptivos efectivos: i. Participantes femeninas: dos métodos, incluidos los métodos que utilizan las parejas sexuales de la participante. Al menos uno debe ser un método de barrera. La anticoncepción debe practicarse durante al menos hasta 12 semanas después de la última dosis del tratamiento experimental. ii. Participantes masculinos: dos métodos, incluidos los métodos que utilizan las parejas sexuales femeninas del participante. Al menos uno debe ser un método de barrera. Debe garantizarse una anticoncepción eficaz durante al menos 16 semanas después de la última dosis del tratamiento experimental.

Criterio de exclusión:

1. Circunstancias que plantean dudas sobre el consentimiento libre y sin restricciones para participar en el estudio (p. ej., recluso o persona con discapacidad mental)
2. Mal estado general en el que no se puede tolerar la demora en el tratamiento o es probable la muerte dentro de los cuatro meses.
3. Condición social deficiente que haría poco probable que el participante pudiera completar el seguimiento:
4. La participante está embarazada o amamantando o planea quedar embarazada en el período de estudio.

5. El participante está infectado por el VIH con un recuento de CD4 <220 células/mm3. Si >22 células/mm3, los participantes se incluirán solo si se aplica alguno de los siguientes:

   • El participante no ha recibido tratamiento antirretroviral (ARV) y puede posponer el inicio del tratamiento del VIH durante 2 meses después de que haya comenzado el ensayo y luego restringir los regímenes a los mencionados en la sección sobre ARV Terapia antirretroviral o
   • El participante tiene experiencia en ARV (ha estado en ARV por un mínimo de 5 meses), Y:

   El tratamiento ARV cumple o puede modificarse como se describe en la sección sobre Terapia antirretroviral

6. El participante tiene una intolerancia conocida a cualquiera de los medicamentos del estudio o trastornos o afecciones concomitantes para los cuales están contraindicados los medicamentos del estudio o el tratamiento estándar contra la TB.

7. El participante tiene antecedentes o evidencia actual de enfermedades cardiovasculares metabólicas, gastrointestinales, neurológicas, psiquiátricas o endocrinas clínicamente relevantes, malignidad o cualquier otra afección que influirá en la respuesta al tratamiento, la adherencia al estudio o la supervivencia a juicio del investigador, especialmente:

   1. Neuropatía o trastorno psiquiátrico significativo como depresión o esquizofrenia; especialmente si alguna vez se ha requerido o se anticipa que se requerirá tratamiento para ellos.
   2. Evidencia de TB extrapulmonar clínicamente significativa (p. tuberculosis miliar, meningitis tuberculosa, pero afectación no limitada de los ganglios linfáticos).
   3. Afecciones pulmonares graves distintas de la TB, o insuficiencia respiratoria significativa a criterio del investigador.
   4. Diabetes mellitus no controlada.
   5. Enfermedad cardiovascular como infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca, enfermedad coronaria, arritmia, taquiarritmia o hipertensión pulmonar
   6. Hipertensión arterial no controlada (presión arterial sistólica ≥150 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥95 mmHg en dos ocasiones durante el cribado).
   7. Síndrome de QT prolongado o antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o antecedentes familiares de muerte súbita de causa desconocida o relacionada con el corazón
   8. Abuso de alcohol, opiáceos regulares u otras drogas que sea suficiente para comprometer significativamente la seguridad o la cooperación del participante, que incluya sustancias prohibidas por el protocolo o que haya provocado un daño significativo en los órganos a discreción del investigador.

8. Cualquiera de los siguientes hallazgos de laboratorio en la selección:

   1. Amino aspartato transferasa sérica (AST) y/o alanina aminotransferasa (ALT) > 3 veces el límite superior de lo normal (ULN),
   2. Fosfatasa alcalina sérica o y-glutamil transferasa > 2,5 veces el ULN,
   3. Nivel sérico de bilirrubina total >1.5x el ULN
   4. Aclaramiento de creatinina estimado (eCrCl; utilizando la fórmula de Cockroft y Gault [57] inferior a 30 ml/min)
   5. Albúmina sérica < 2,8 mg/dl
   6. Nivel de hemoglobina <7,0 g/dl
   7. Recuento de plaquetas <50.000/mm3
   8. Potasio sérico por debajo del nivel más bajo de lo normal para el laboratorio

9. Hallazgos del ECG en el ECG de cribado: (uno o más):

   1. QTcF de >0,450 s
   2. Bloqueo auriculoventricular (AV) con intervalo PR > 0,20 s,
   3. Complejo QRS > 120 milisegundos
   4. Cualquier otro cambio en el ECG que sea clínicamente relevante según el criterio del investigador

10. Medicamentos restringidos:

    1. Tratamiento con cualquier otro fármaco en investigación dentro de 1 mes antes de la inscripción o inscripción en otros ensayos clínicos (intervención) durante la participación.
    2. Tratamiento antituberculoso previo con fármacos activos frente a MTB en los últimos 3 meses previos a la selección.
    3. No puede o no quiere cumplir con los requisitos con respecto a la medicación restringida o ha tomado la medicación restringida. La medicación restringida incluye las siguientes clases de fármacos, con el momento de ingesta correspondiente. Se pueden permitir excepciones después de discutirlo con el experto médico del patrocinador. Medicamentos antituberculosos distintos de los medicamentos del estudio Medicamentos que aumentan el riesgo de arritmia cardíaca grave (ver 8.5.4). Fármacos que afectan el metabolismo de la monoaminooxidasa o la serotonina Inhibidores o inductores del CYP 450.