PanACEA-STEP2C-01

Критерии включения:

1. Дайте письменное информированное согласие перед всеми процедурами, связанными с исследованием, включая тестирование на ВИЧ.
2. Мужчина или женщина в возрасте от 18 до 65 лет включительно.
3. Масса тела (в легкой одежде и без обуви) от 40 до 90 кг включительно.
4. Недавно диагностированный, ранее нелеченный лекарственно-чувствительный туберкулез легких: наличие комплекса MTB и результаты экспресс-тестов, подтверждающих восприимчивость к RIF и INH, такие как GeneXpert и/или HAIN MTBDR plus.
5. Рентген грудной клетки (не старше 2 недель), который, по мнению следователя, соответствует туберкулезу.
6. Положительный результат микроскопии концентрированной мокроты на кислотоустойчивые бациллы по крайней мере в одном образце мокроты (не менее 1+ по шкале IUATLD/ВОЗ).
7. Участник понимает взаимодействие между исследуемыми препаратами и определенными продуктами питания и готов отказаться от употребления продуктов с высоким содержанием тирамина на период приема исследуемого препарата, что будет необходимо, если он будет рандомизирован в группу 4 (см. Приложение, раздел 20.2, стр. 92). .

8. Участница не имеет детородного возраста или желает использовать эффективные методы контрацепции при вступлении в гетеросексуальные отношения, как определено ниже:

   1. Недетородный потенциал: i. Участница женского пола/сексуальный партнер участника-мужчины: двусторонняя овариэктомия и/или гистерэктомия или двусторонняя перевязка маточных труб более 12 месяцев назад и/или в постменопаузе с отсутствием менструаций в анамнезе не менее 12 месяцев подряд ii. Участник-мужчина/сексуальный партнер участницы-женщины: вазэктомия или двусторонняя орхидэктомия минимум за три месяца до скрининга, осмотренного до 76 недель после рандомизации iii. Участники мужского пола, имеющие беременную партнершу или полового партнера-мужчину: в этом случае необходимо использовать как минимум один барьерный метод.
   2. Эффективные методы контрацепции: i. Участники женского пола: два метода, в том числе методы, используемые сексуальным партнером (партнерами) участника. По крайней мере один из них должен быть барьерным методом. Противозачаточные средства должны применяться в течение по крайней мере до 12 недель после последней дозы экспериментального лечения. II. Участники-мужчины: два метода, включая методы, которые используют половые партнеры участника. По крайней мере один из них должен быть барьерным методом. Эффективная контрацепция должна быть обеспечена в течение не менее 16 недель после последней дозы экспериментального лечения.

Критерий исключения:

1. Обстоятельства, вызывающие сомнения в свободном, неограниченном согласии на участие в исследовании (например, заключенный или умственно отсталый человек)
2. Плохое общее состояние, при котором недопустима задержка в лечении или возможна смерть в течение четырех месяцев.
3. Плохое социальное положение, из-за которого маловероятно, что участник сможет завершить последующее наблюдение:
4. Участница беременна, кормит грудью или планирует забеременеть в период исследования.

5. Участник инфицирован ВИЧ с количеством CD4 <220 клеток/мм3. Если > 22 клеток/мм3, участники будут включены только в том случае, если применимо любое из следующих условий:

   • Участник не принимал антиретровирусные (АРВ) препараты и может отложить начало лечения ВИЧ на 2 месяца после начала исследования, а затем ограничить режимы лечения теми, которые упомянуты в разделе «АРВ-терапия или антиретровирусная терапия»
   • Участник имеет опыт приема АРВ-препаратов (принимал АРВ-препараты не менее 5 месяцев), И:

   АРВ-терапия соответствует требованиям или может быть изменена, как описано в разделе «Антиретровирусная терапия».

6. У участника имеется известная непереносимость любого из исследуемых препаратов или сопутствующие заболевания или состояния, при которых противопоказаны исследуемые препараты или стандартное противотуберкулезное лечение.

7. У участника есть история или текущие доказательства клинически значимых сердечно-сосудистых, метаболических, желудочно-кишечных, неврологических, психиатрических или эндокринных заболеваний, злокачественных новообразований или любых других состояний, которые будут влиять на ответ на лечение, приверженность исследованию или выживаемость по мнению исследователя, особенно:

   1. невропатия или серьезное психическое расстройство, такое как депрессия или шизофрения; особенно если лечение для них когда-либо требовалось или ожидается, что оно потребуется.
   2. Доказательства клинически значимого внелегочного ТБ (например, милиарный туберкулез, туберкулезный менингит, но не ограничиваясь поражением лимфатических узлов).
   3. Серьезные заболевания легких, отличные от туберкулеза, или значительное нарушение дыхания на усмотрение исследователя.
   4. Неконтролируемый сахарный диабет.
   5. Сердечно-сосудистые заболевания, такие как инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, аритмия, тахиаритмия или легочная гипертензия
   6. Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое АД ≥150 мм рт.ст. и/или диастолическое АД ≥95 мм рт.ст. в двух случаях во время скрининга).
   7. Синдром удлиненного интервала QT или семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или семейный анамнез внезапной смерти от неизвестной или сердечно-сосудистой причины
   8. Злоупотребление алкоголем, опиатами или другими наркотиками, достаточное для того, чтобы серьезно поставить под угрозу безопасность или сотрудничество участника, включая вещества, запрещенные протоколом, или приведшее к значительному повреждению органов по усмотрению исследователя.

8. Любой из следующих лабораторных результатов при скрининге:

   1. Сывороточная аминоаспартатрансфераза (АСТ) и/или аланинаминотрансфераза (АЛТ) >3x выше верхней границы нормы (ВГН),
   2. Уровень щелочной фосфатазы или у-глутамилтрансферазы в сыворотке > 2,5x ВГН,
   3. Уровень общего билирубина в сыворотке >1,5 раза выше ВГН
   4. Расчетный клиренс креатинина (eCrCl; по формуле Кокрофта и Голта [57] ниже 30 мл/мин)
   5. Сывороточный альбумин < 2,8 мг/дл
   6. Уровень гемоглобина <7,0 г/дл
   7. Количество тромбоцитов <50 000/мм3
   8. Уровень калия в сыворотке ниже нижнего уровня лабораторной нормы

9. Выводы ЭКГ на скрининговой ЭКГ: (один или несколько):

   1. QTcF > 0,450 с
   2. Атриовентрикулярная (АВ) блокада с интервалом PR > 0,20 с,
   3. Комплекс QRS > 120 миллисекунд
   4. Любые другие клинически значимые изменения на ЭКГ по усмотрению исследователя.

10. Запрещенные лекарства:

    1. Лечение любым другим исследуемым препаратом в течение 1 месяца до включения или включения в другие клинические (интервенционные) испытания во время участия.
    2. Предшествующее противотуберкулезное лечение препаратами, активными против MTB, в течение последних 3 месяцев до скрининга.
    3. Неспособность или нежелание соблюдать требования, касающиеся ограниченных лекарств, или прием ограниченных лекарств. Лекарства ограниченного применения включают следующие классы препаратов с соответствующим временем приема. Исключения могут быть допустимы после обсуждения с медицинским экспертом спонсора. Противотуберкулезные препараты, кроме исследуемых препаратов. Лекарства, повышающие риск серьезной сердечной аритмии (см. 8.5.4). Препараты, влияющие на метаболизм моноаминоксидазы или серотонина, ингибиторы или индукторы CYP 450.