PanACEA - STEP2C -01

Criterio di inclusione:

1. Fornire il consenso scritto e informato prima di tutte le procedure relative allo studio, incluso il test HIV.
2. Maschio o femmina, di età compresa tra i 18 ei 65 anni compresi.
3. Peso corporeo (in abiti leggeri e senza scarpe) compreso tra 40 e 90 kg, inclusi.
4. TBC polmonare suscettibile ai farmaci di nuova diagnosi, non trattata in precedenza: presenza del complesso MTB e risultato di test molecolari rapidi che confermano la suscettibilità a RIF e INH come GeneXpert e/o HAIN MTBDR plus.
5. Una radiografia del torace (non più vecchia di 2 settimane) che, a parere dello sperimentatore, è coerente con la tubercolosi.
6. Espettorato positivo al microscopio da espettorato concentrato per bacilli acido-resistenti su almeno un campione di espettorato (almeno 1+ sulla scala IUATLD/WHO).
7. Il partecipante comprende l'interazione tra i farmaci in studio e determinati alimenti ed è disposto a rinunciare al consumo di cibi ricchi di tiramina per il periodo del farmaco in studio, che sarà necessario se randomizzato al braccio 4 (vedere Appendice, sezione 20.2, pagina 92) .

8. Il partecipante non è in età fertile o è disposto a utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante i rapporti eterosessuali, come definito di seguito:

   1. Potenziale non fertile: i. Partecipante donna/partner sessuale del partecipante uomo: ovariectomia bilaterale e/o isterectomia o legatura delle tube bilaterale più di 12 mesi fa e/o è stata in postmenopausa con una storia di assenza di mestruazioni per almeno 12 mesi consecutivi ii. Partecipante maschio/partner sessuale della partecipante femmina: vasectomizzato o ha avuto un'orchiectomia bilaterale almeno tre mesi prima dello screening visto prima di 76 settimane dopo la randomizzazione iii. Partecipanti di sesso maschile con una partner femminile incinta o un partner sessuale maschile: in questo caso deve essere utilizzato almeno un metodo di barriera.
   2. Metodi contraccettivi efficaci: i. Partecipanti donne: due metodi, compresi i metodi utilizzati dai partner sessuali del partecipante. Almeno uno deve essere un metodo di barriera. La contraccezione deve essere praticata per almeno fino a 12 settimane dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale. ii. Partecipanti di sesso maschile: due metodi, compresi i metodi utilizzati dalla/e partner sessuale/i femminile/i del partecipante. Almeno uno deve essere un metodo di barriera. Una contraccezione efficace deve essere assicurata per almeno 16 settimane dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale.

Criteri di esclusione:

1. Circostanze che sollevano dubbi sul consenso libero e non vincolato alla partecipazione allo studio (ad esempio, detenuto o persona con handicap mentale)
2. Cattive condizioni generali in cui il ritardo nel trattamento non può essere tollerato o è probabile la morte entro quattro mesi.
3. Scarsa condizione sociale che renderebbe improbabile che il partecipante sia in grado di completare il follow-up:
4. La partecipante è incinta o sta allattando o sta pianificando una gravidanza durante il periodo di studio.

5. Il partecipante è infetto da HIV con una conta di CD4 <220 cellule/mm3. Se >22 celle/mm3 i partecipanti saranno inclusi solo se è applicabile una delle seguenti condizioni:

   • Il partecipante è naïve agli antiretrovirali (ARV) e può posticipare l'inizio del trattamento per l'HIV per 2 mesi dopo l'inizio della sperimentazione e quindi limitare i regimi a quelli menzionati nella sezione sulla terapia antiretrovirale degli ARV o
   • Il partecipante è esperto di ARV (ha assunto ARV per un minimo di 5 mesi) E:

   Il trattamento antiretrovirale è conforme o può essere modificato come descritto nella sezione sulla terapia antiretrovirale

6. Il partecipante ha un'intolleranza nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o disturbi concomitanti o condizioni per le quali i farmaci in studio o il trattamento standard della tubercolosi sono controindicati.

7. Il partecipante ha una storia o evidenza attuale di malattie metaboliche cardiovascolari, gastrointestinali, neurologiche, psichiatriche o endocrine clinicamente rilevanti, malignità o qualsiasi altra condizione che influenzerà la risposta al trattamento, l'aderenza allo studio o la sopravvivenza a giudizio dello sperimentatore, in particolare:

   1. Neuropatia o disturbo psichiatrico significativo come la depressione o la schizofrenia; soprattutto se il trattamento per quelli è mai stato richiesto o si prevede che sarà necessario.
   2. Evidenza di tubercolosi extrapolmonare clinicamente significativa (ad es. tubercolosi miliare, meningite tubercolare, ma coinvolgimento linfonodale non limitato).
   3. Gravi condizioni polmonari diverse dalla tubercolosi o compromissione respiratoria significativa a discrezione dello sperimentatore.
   4. Diabete mellito non controllato.
   5. Malattie cardiovascolari come infarto miocardico, insufficienza cardiaca, malattia coronarica, aritmia, tachiaritmia o ipertensione polmonare
   6. Ipertensione arteriosa incontrollata (pressione arteriosa sistolica ≥150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥95 mmHg in due occasioni durante lo screening).
   7. Sindrome del QT lungo o storia familiare di sindrome del QT lungo o storia familiare di morte improvvisa di causa sconosciuta o correlata al cuore
   8. Abuso di alcol, oppiacei regolari o altre droghe sufficienti a compromettere in modo significativo la sicurezza o la cooperazione del partecipante, che include sostanze proibite dal protocollo o ha portato a danni significativi agli organi a discrezione dell'investigatore.

8. Uno qualsiasi dei seguenti risultati di laboratorio allo screening:

   1. Aminoaspartato transferasi sierica (AST) e/o alanina aminotransferasi (ALT) >3 volte il limite superiore della norma (ULN),
   2. Fosfatasi alcalina sierica o y-glutamil transferasi > 2,5 volte l'ULN,
   3. Livello sierico di bilirubina totale > 1,5 volte l'ULN
   4. Stima della clearance della creatinina (eCrCl; utilizzando la formula di Cockroft e Gault [57] inferiore a 30 ml/min)
   5. Albumina sierica < 2,8 mg/dl
   6. Livello di emoglobina <7,0 g/dl
   7. Conta piastrinica <50.000/mm3
   8. Potassio sierico al di sotto del livello inferiore del normale per il laboratorio

9. Risultati ECG nell'ECG di screening: (uno o più):

   1. QTcF >0,450 s
   2. Blocco atrioventricolare (AV) con intervallo PR > 0,20 s,
   3. Complesso QRS > 120 millisecondi
   4. Eventuali altri cambiamenti nell'ECG clinicamente rilevanti a discrezione dello sperimentatore

10. Farmaci limitati:

    1. Trattamento con qualsiasi altro farmaco sperimentale entro 1 mese prima dell'arruolamento o dell'arruolamento in altri studi clinici (di intervento) durante la partecipazione.
    2. Precedente trattamento anti-TBC con farmaci attivi contro MTB negli ultimi 3 mesi prima dello screening.
    3. Incapace o riluttante a rispettare i requisiti relativi ai farmaci limitati o aver assunto farmaci limitati. I farmaci limitati includono le seguenti classi di farmaci, con i relativi tempi di assunzione. Eccezioni possono essere consentite previa discussione con l'esperto medico dello sponsor. Farmaci antitubercolari diversi dai farmaci oggetto dello studio Farmaci che aumentano il rischio di gravi aritmie cardiache (vedere 8.5.4). Farmaci che influenzano il metabolismo delle monoaminossidasi o della serotonina, inibitori o induttori del CYP 450.