PanACEA - STEP2C -01

Kritéria pro zařazení:

1. Poskytněte písemný informovaný souhlas před všemi postupy souvisejícími se studiem, včetně testování na HIV.
2. Muž nebo žena ve věku od 18 do 65 let včetně.
3. Tělesná hmotnost (v lehkém oblečení a bez bot) mezi 40 a 90 kg včetně.
4. Nově diagnostikovaná, dříve neléčená, na léky citlivá plicní TBC: přítomnost komplexu MTB a výsledky rychlých molekulárních testů potvrzují citlivost k RIF a INH, jako jsou GeneXpert a/nebo HAIN MTBDR plus.
5. Rentgen hrudníku (ne starší než 2 týdny), který podle názoru zkoušejícího odpovídá TBC.
6. Sputum pozitivní v mikroskopii z koncentrovaného sputa na acidorezistentní bacily na alespoň jednom vzorku sputa (alespoň 1+ na stupnici IUATLD/WHO).
7. Účastník rozumí interakci mezi studovanými léky a určitými potravinami a je ochoten se vzdát konzumace potravin s vysokým obsahem tyraminu po dobu studie medikace, která bude nezbytná, pokud bude randomizován do ramene 4 (viz příloha, oddíl 20.2, strana 92) .

8. Účastnice není v plodném věku nebo je ochotna používat účinné metody antikoncepce při heterosexuálním styku, jak je definováno níže:

   1. Neplodnost: i. Účastnice/sexuální partnerka mužského účastníka: Bilaterální ooforektomie a/nebo hysterektomie nebo bilaterální podvázání vejcovodů před více než 12 měsíci a/nebo byl postmenopauzální s anamnézou bez menstruace po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců ii. Mužský účastník/sexuální partner účastnice: Vasektomii nebo bilaterální orchidektomii minimálně tři měsíce před screeningem pozorovaným před 76 týdny po randomizaci iii. Muži, kteří mají těhotnou partnerku nebo sexuálního partnera: V tomto případě musí být použita alespoň jedna bariérová metoda.
   2. Účinné metody antikoncepce: i. Ženy účastnící se: Dvě metody, včetně metod, které používají sexuální partneři účastníka. Alespoň jedna musí být bariérová metoda. Antikoncepce se musí používat alespoň 12 týdnů po poslední dávce experimentální léčby. ii. Mužští účastníci: Dvě metody, včetně metod, které používají sexuální partnerky účastníka. Alespoň jedna musí být bariérová metoda. Účinná antikoncepce musí být zajištěna po dobu nejméně 16 týdnů po poslední dávce experimentální léčby.

Kritéria vyloučení:

1. Okolnosti, které vyvolávají pochybnosti o svobodném, neomezeném souhlasu s účastí ve studii (např. vězeň nebo mentálně postižená osoba)
2. Špatný celkový stav, kdy nelze tolerovat zpoždění léčby nebo je pravděpodobné úmrtí do čtyř měsíců.
3. Špatná sociální situace, kvůli které by bylo nepravděpodobné, že by účastník byl schopen dokončit následnou péči:
4. Účastnice je těhotná nebo kojí nebo plánuje otěhotnět v období studie.

5. Účastník je infikován HIV s počtem CD4 <220 buněk/mm3. Je-li >22 buněk/mm3, účastníci budou zahrnuti pouze v případě, že platí cokoli z následujícího:

   • Účastník není antiretrovirální (ARV) naivní a je schopen odložit zahájení léčby HIV o 2 měsíce po zahájení studie a poté omezit režimy na režimy uvedené v části o antiretrovirové léčbě ARV nebo
   • Účastník má zkušenosti s ARV (byl na ARV minimálně 5 měsíců) A:

   ARV léčba je v souladu nebo může být upravena, jak je popsáno v části Antiretrovirová terapie

6. Účastník má známou intoleranci na kterýkoli ze studovaných léků nebo souběžné poruchy nebo stavy, u kterých jsou studované léky nebo standardní léčba TBC kontraindikovány.

7. Účastník má v anamnéze nebo aktuální důkazy o klinicky relevantních kardiovaskulárních metabolických, gastrointestinálních, neurologických, psychiatrických nebo endokrinních onemocněních, malignitě nebo jakémkoli jiném stavu, který ovlivní odpověď na léčbu, dodržování studie nebo přežití podle úsudku zkoušejícího, zejména:

   1. Neuropatie nebo významná psychiatrická porucha, jako je deprese nebo schizofrenie; zvláště pokud léčba pro tyto případy byla někdy vyžadována nebo se očekává, že bude vyžadována.
   2. Důkazy o klinicky významné extrapulmonální TBC (např. miliární TBC, TBC meningitida, ale neomezené postižení lymfatických uzlin).
   3. Závažné plicní stavy jiné než TBC nebo významné zhoršení dýchání podle uvážení zkoušejícího.
   4. Nekontrolovaný diabetes mellitus.
   5. Kardiovaskulární onemocnění, jako je infarkt myokardu, srdeční selhání, ischemická choroba srdeční, arytmie, tachyarytmie nebo plicní hypertenze
   6. Nekontrolovaná arteriální hypertenze (systolický krevní tlak ≥150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥95 mmHg při dvou příležitostech během screeningu).
   7. Syndrom dlouhého QT intervalu nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo rodinná anamnéza náhlé smrti neznámé nebo srdeční příčiny
   8. Alkohol, pravidelné opiáty nebo jiné zneužívání drog, které je dostatečné k tomu, aby významně ohrozilo bezpečnost nebo spolupráci účastníka, které zahrnuje látky zakázané protokolem nebo vedlo k významnému poškození orgánů podle uvážení zkoušejícího.

8. Některý z následujících laboratorních nálezů při screeningu:

   1. Sérová aminoaspartáttransferáza (AST) a/nebo alaninaminotransferáza (ALT) > 3x horní hranice normy (ULN),
   2. sérová alkalická fosfatáza nebo y-glutamyltransferáza > 2,5x ULN,
   3. Hladina celkového bilirubinu v séru > 1,5x ULN
   4. Odhadovaná clearance kreatininu (eCrCl; podle Cockroftova a Gaultova vzorce [57] nižší než 30 ml/min)
   5. Sérový albumin < 2,8 mg/dl
   6. Hladina hemoglobinu <7,0 g/dl
   7. Počet krevních destiček <50 000/mm3
   8. Hladina draslíku v séru pod spodní hodnotou normální pro laboratoř

9. EKG nálezy ve screeningovém EKG: (jeden nebo více):

   1. QTcF > 0,450 s
   2. Atrioventrikulární (AV) blok s PR intervalem > 0,20 s,
   3. QRS komplex > 120 milisekund
   4. Jakékoli další změny na EKG, které jsou klinicky relevantní podle uvážení zkoušejícího

10. Omezené léky:

    1. Léčba jakýmkoli jiným hodnoceným lékem během 1 měsíce před zařazením nebo zařazením do jiných klinických (intervenčních) studií během účasti.
    2. Předchozí léčba proti TBC léky aktivními proti MTB během posledních 3 měsíců před screeningem.
    3. Neschopnost nebo ochotu dodržovat požadavky týkající se omezené medikace nebo užívat omezené léky. Omezená medikace zahrnuje následující skupiny léků s příslušným načasováním příjmu. Výjimky mohou být přípustné po projednání s lékařským odborníkem sponzora. Léky proti TBC jiné než studované léky Léky zvyšující riziko závažné srdeční arytmie (viz 8.5.4). Léky ovlivňující metabolismus monoaminooxidázy nebo serotoninu Inhibitory nebo induktory CYP 450.