PanACEA - STEP2C -01

Inklusionskriterier:

1. Giv skriftligt, informeret samtykke forud for alle forsøgsrelaterede procedurer, herunder HIV-test.
2. Mand eller kvinde i alderen mellem 18 og 65 år inklusive.
3. Kropsvægt (i let tøj og uden sko) mellem 40 og 90 kg, inklusive.
4. Nydiagnosticeret, tidligere ubehandlet, lægemiddelfølsom lunge-TB: tilstedeværelse af MTB-kompleks og hurtige molekylære testresultater, der bekræfter modtagelighed for RIF og INH, såsom GeneXpert og/eller HAIN MTBDR plus.
5. Et røntgenbillede af thorax (ikke ældre end 2 uger), som efter undersøgerens vurdering stemmer overens med TB.
6. Sputum positivt ved mikroskopi fra koncentreret sputum for syrefaste baciller på mindst én sputumprøve (mindst 1+ på IUATLD/WHO-skalaen).
7. Deltageren forstår interaktionen mellem undersøgelseslægemidlerne og visse fødevarer og er villig til at give afkald på indtagelse af fødevarer med højt indhold af tyramin i løbet af undersøgelsesmedicinen, hvilket vil være nødvendigt, hvis det randomiseres til arm 4 (se appendiks, afsnit 20.2, side 92). .

8. Deltageren er ikke i den fødedygtige alder eller er villig til at bruge effektive præventionsmetoder, når de deltager i heteroseksuelt samleje, som defineret nedenfor:

   1. Ikke-fertilitet: i. Kvindelig deltager/seksuel partner for mandlig deltager: Bilateral ooforektomi og/eller hysterektomi eller bilateral tuballigation for mere end 12 måneder siden og/eller har været postmenopausal uden menstruation i mindst 12 på hinanden følgende måneder ii. Mandlig deltager/seksuel partner til kvindelig deltager: Vasektomieret eller har fået foretaget en bilateral orkidektomi mindst tre måneder før screening set før 76 uger efter randomisering iii. Mandlige deltagere, der har en gravid kvindelig partner eller en mandlig seksuel partner: I dette tilfælde skal der anvendes mindst én barrieremetode.
   2. Effektive præventionsmetoder: i. Kvindelige deltagere: To metoder, herunder metoder, som deltagerens seksuelle partner(e) anvender. Mindst én skal være en barrieremetode. Prævention skal praktiseres i mindst indtil 12 uger efter sidste dosis af eksperimentel behandling. ii. Mandlige deltagere: To metoder, herunder metoder, som deltagerens kvindelige seksuelle partner(e) anvender. Mindst én skal være en barrieremetode. Effektiv prævention skal sikres i mindst 16 uger efter sidste dosis af eksperimentel behandling.

Ekskluderingskriterier:

1. Omstændigheder, der rejser tvivl om frit, ubegrænset samtykke til studiedeltagelse (f.eks. fange eller psykisk handicappet)
2. Dårlig almentilstand, hvor forsinkelse i behandlingen ikke kan tolereres eller død inden for fire måneder er sandsynlig.
3. Dårlig social tilstand, som ville gøre det usandsynligt, at deltageren ville være i stand til at gennemføre opfølgningen:
4. Deltageren er gravid eller ammer eller planlægger at blive gravid i undersøgelsesperioden.

5. Deltageren er inficeret med HIV med et CD4-tal <220 celler/mm3. Hvis >22 celler/mm3 vil deltagere kun blive inkluderet, hvis noget af følgende er relevant:

   • Deltageren er antiretroviral (ARV) naiv og i stand til at udskyde påbegyndelse af HIV-behandling i 2 måneder efter, at forsøget er startet og derefter begrænse regimerne til dem, der er nævnt i afsnittet om ARV'er Antiretroviral terapi eller
   • Deltageren er ARV-erfaren (har været på ARV i minimum 5 måneder), OG:

   ARV-behandling er i overensstemmelse med eller kan modificeres som beskrevet i afsnittet om antiretroviral terapi

6. Deltageren har en kendt intolerance over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller samtidige lidelser eller tilstande, for hvilke undersøgelseslægemidler eller standard TB-behandling er kontraindiceret.

7. Deltageren har en historie med eller aktuelle beviser for klinisk relevante kardiovaskulære metaboliske, gastrointestinale, neurologiske, psykiatriske eller endokrine sygdomme, malignitet eller enhver anden tilstand, der vil påvirke behandlingsrespons, undersøgelsesadhærens eller overlevelse efter investigatorens vurdering, især:

   1. Neuropati eller signifikant psykiatrisk lidelse som depression eller skizofreni; især hvis behandling for dem nogensinde har været påkrævet eller forventes at være nødvendig.
   2. Beviser for klinisk signifikant ekstrapulmonal TB (f. miliær TB, TB meningitis, men ikke begrænset lymfeknudepåvirkning).
   3. Alvorlige lungetilstande bortset fra tuberkulose eller betydelig respiratorisk svækkelse efter investigatorens skøn.
   4. Ukontrolleret diabetes mellitus.
   5. Hjerte-kar-sygdomme såsom myokardieinfarkt, hjertesvigt, koronar hjertesygdom, arytmi, takyarytmi eller pulmonal hypertension
   6. Ukontrolleret arteriel hypertension (systolisk blodtryk ≥150 mmHg og/eller diastolisk blodtryk på ≥95 mmHg ved to lejligheder under screening).
   7. Langt QT-syndrom eller familiehistorie med langt QT-syndrom eller familiehistorie med pludselig død af ukendt eller hjerterelateret årsag
   8. Alkohol, almindeligt opiat eller andet stofmisbrug, der er tilstrækkeligt til væsentligt at kompromittere deltagerens sikkerhed eller samarbejde, som omfatter stoffer, der er forbudt i henhold til protokollen, eller som har ført til betydelig organskade efter undersøgerens skøn.

8. Enhver af følgende laboratoriefund ved screening:

   1. Serumaminoaspartattransferase (AST) og/eller alaninaminotransferase (ALT) >3x den øvre normalgrænse (ULN),
   2. Alkalisk phosphatase i serum eller y-glutamyltransferase > 2,5x ULN,
   3. Serum totalt bilirubinniveau >1,5x ULN
   4. Estimeret kreatininclearance (eCrCl; ved hjælp af Cockroft og Gault-formlen [57] lavere end 30 ml/min)
   5. Serumalbumin < 2,8 mg/dl
   6. Hæmoglobinniveau <7,0 g/dl
   7. Blodpladetal <50.000/mm3
   8. Serumkalium under det lavere niveau af normal for laboratoriet

9. EKG-fund i screenings-EKG'et: (et eller flere):

   1. QTcF på >0,450 s
   2. Atrioventrikulær (AV) blok med PR-interval > 0,20 s,
   3. QRS-kompleks > 120 millisekunder
   4. Eventuelle andre ændringer i EKG'et, som er klinisk relevante efter investigatorens skøn

10. Begrænset medicin:

    1. Behandling med et hvilket som helst andet forsøgslægemiddel inden for 1 måned før tilmelding eller tilmelding til andre kliniske (interventions) forsøg under deltagelse.
    2. Tidligere anti-TB-behandling med lægemidler, der er aktive mod MTB inden for de sidste 3 måneder forud for screening.
    3. Ude af stand til eller villige til at overholde kravene vedrørende begrænset medicin eller har taget begrænset medicin. Begrænset medicin inkluderer følgende lægemiddelklasser med relevant tidspunkt for indtagelse. Undtagelser kan tillades efter drøftelse med sponsorens lægeekspert. Anden TB-medicin end undersøgelsesmedicin Medicin, der øger risikoen for alvorlig hjertearytmi (se 8.5.4). Lægemidler, der påvirker monoaminoxidase eller serotoninmetabolisme CYP 450-hæmmere eller -inducere.