PanACEA-SCHRITT2C-01

Einschlusskriterien:

1. Geben Sie vor allen studienbezogenen Verfahren, einschließlich HIV-Tests, eine schriftliche Einwilligung nach Aufklärung ab.
2. Männlich oder weiblich, im Alter zwischen 18 und 65 Jahren, einschließlich.
3. Körpergewicht (in leichter Kleidung und ohne Schuhe) zwischen 40 und 90 kg, inklusive.
4. Neu diagnostizierte, zuvor unbehandelte, arzneimittelempfindliche Lungentuberkulose: Vorhandensein des MTB-Komplexes und schnelle molekulare Testergebnisse, die die Anfälligkeit für RIF und INH bestätigen, wie GeneXpert und/oder HAIN MTBDR plus.
5. Eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs (nicht älter als 2 Wochen), die nach Meinung des Ermittlers mit TB vereinbar ist.
6. Sputum-positiv bei Mikroskopie aus konzentriertem Sputum für säurefeste Bazillen bei mindestens einer Sputumprobe (mindestens 1+ auf der IUATLD/WHO-Skala).
7. Der Teilnehmer versteht die Wechselwirkung zwischen den Studienmedikamenten und bestimmten Lebensmitteln und ist bereit, für den Zeitraum der Studienmedikation auf den Verzehr von Lebensmitteln mit hohem Tyramingehalt zu verzichten, was bei einer Randomisierung in Arm 4 erforderlich sein wird (siehe Anhang, Abschnitt 20.2, Seite 92). .

8. Die Teilnehmerin ist nicht gebärfähig oder bereit, beim heterosexuellen Verkehr wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden, wie unten definiert:

   1. Nicht gebärfähiges Potenzial: i. Weiblicher Teilnehmer/Sexualpartner des männlichen Teilnehmers: Bilaterale Oophorektomie und/oder Hysterektomie oder bilaterale Tubenligatur vor mehr als 12 Monaten und/oder seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten postmenopausal mit einer Vorgeschichte ohne Menstruation ii. Männlicher Teilnehmer/Sexualpartner der weiblichen Teilnehmerin: Vasektomie oder bilaterale Orchidektomie mindestens drei Monate vor dem Screening, gesehen vor 76 Wochen nach der Randomisierung iii. Männliche Teilnehmer mit einer schwangeren Partnerin oder einem männlichen Sexualpartner: In diesem Fall muss mindestens eine Barrieremethode angewendet werden.
   2. Wirksame Verhütungsmethoden: i. Weibliche Teilnehmer: Zwei Methoden, einschließlich Methoden, die der/die Sexualpartner des Teilnehmers verwenden. Mindestens eine muss eine Barrieremethode sein. Die Empfängnisverhütung muss mindestens bis 12 Wochen nach der letzten Dosis der experimentellen Behandlung praktiziert werden. ii. Männliche Teilnehmer: Zwei Methoden, einschließlich Methoden, die die Sexualpartnerin(en) des Teilnehmers anwenden. Mindestens eine muss eine Barrieremethode sein. Eine wirksame Empfängnisverhütung muss für mindestens 16 Wochen nach der letzten Dosis der experimentellen Behandlung gewährleistet sein.

Ausschlusskriterien:

1. Umstände, die Zweifel an der freien, uneingeschränkten Einwilligung zur Studienteilnahme aufkommen lassen (z. B. Gefangener oder geistig Behinderter)
2. Schlechter Allgemeinzustand, bei dem eine Verzögerung der Behandlung nicht toleriert werden kann oder der Tod innerhalb von vier Monaten wahrscheinlich ist.
3. Schlechter sozialer Zustand, der es unwahrscheinlich machen würde, dass der Teilnehmer die Nachsorge abschließen könnte:
4. Die Teilnehmerin ist während des Studienzeitraums schwanger oder stillt oder plant, schwanger zu werden.

5. Der Teilnehmer ist mit HIV mit einer CD4-Zahl <220 Zellen/mm3 infiziert. Bei >22 Zellen/mm3 werden die Teilnehmer nur eingeschlossen, wenn einer der folgenden Punkte zutrifft:

   • Der Teilnehmer ist antiretroviral (ARV) naiv und in der Lage, den Beginn der HIV-Behandlung um 2 Monate nach Beginn der Studie zu verschieben und dann die Therapien auf die im Abschnitt über die antiretrovirale Therapie mit ARV genannten zu beschränken oder
   • Der Teilnehmer ist ARV-erfahren (war mindestens 5 Monate auf ARV), UND:

   Die ARV-Behandlung ist konform mit oder kann wie im Abschnitt über die antiretrovirale Therapie beschrieben modifiziert werden

6. Der Teilnehmer hat eine bekannte Unverträglichkeit gegenüber einem der Studienmedikamente oder Begleiterkrankungen oder Zustände, für die Studienmedikamente oder eine Standard-TB-Behandlung kontraindiziert sind.

7. Der Teilnehmer hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf klinisch relevante kardiovaskuläre, metabolische, gastrointestinale, neurologische, psychiatrische oder endokrine Erkrankungen, bösartige Erkrankungen oder andere Erkrankungen, die das Ansprechen auf die Behandlung, die Studienadhärenz oder das Überleben nach Einschätzung des Prüfarztes beeinflussen, insbesondere:

   1. Neuropathie oder signifikante psychiatrische Störung wie Depression oder Schizophrenie; insbesondere wenn eine Behandlung für diese jemals erforderlich war oder voraussichtlich erforderlich sein wird.
   2. Nachweis einer klinisch signifikanten extrapulmonalen TB (z. miliäre TB, TB-Meningitis, aber nicht begrenzter Lymphknotenbefall).
   3. Schwerwiegende Lungenerkrankungen außer TB oder erhebliche Beeinträchtigung der Atemwege nach Ermessen des Prüfarztes.
   4. Unkontrollierter Diabetes mellitus.
   5. Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, koronare Herzkrankheit, Arrhythmie, Tachyarrhythmie oder pulmonale Hypertonie
   6. Unkontrollierte arterielle Hypertonie (systolischer Blutdruck ≥ 150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥ 95 mmHg bei zwei Gelegenheiten während des Screenings).
   7. Long-QT-Syndrom oder Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder Familienanamnese mit plötzlichem Tod unbekannter oder kardialer Ursache
   8. Alkohol, regelmäßiger Opiat- oder anderer Drogenmissbrauch, der ausreicht, um die Sicherheit oder Zusammenarbeit des Teilnehmers erheblich zu beeinträchtigen, der durch das Protokoll verbotene Substanzen enthält oder nach Ermessen des Ermittlers zu erheblichen Organschäden geführt hat.

8. Einer der folgenden Laborbefunde beim Screening:

   1. Serum-Aminoaspartat-Transferase (AST) und/oder Alanin-Aminotransferase (ALT) > 3x die obere Normgrenze (ULN),
   2. Alkalische Phosphatase oder y-Glutamyltransferase im Serum > 2,5x ULN,
   3. Gesamtbilirubinspiegel im Serum > 1,5x ULN
   4. Geschätzte Kreatinin-Clearance (eCrCl; nach der Formel von Cockroft und Gault [57] kleiner als 30 ml/min)
   5. Serumalbumin < 2,8 mg/dl
   6. Hämoglobinspiegel < 7,0 g/dl
   7. Thrombozytenzahl <50.000/mm3
   8. Serumkalium unter dem unteren Normalwert für das Labor

9. EKG-Befunde im Screening-EKG: (ein oder mehrere):

   1. QTcF von >0,450 s
   2. Atrioventrikulärer (AV) Block mit PR-Intervall > 0,20 s,
   3. QRS-Komplex > 120 Millisekunden
   4. Alle anderen Veränderungen im EKG, die nach Ermessen des Prüfarztes klinisch relevant sind

10. Eingeschränkte Medikamente:

    1. Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat innerhalb von 1 Monat vor der Aufnahme oder Aufnahme in andere klinische (Interventions-)Studien während der Teilnahme.
    2. Vorherige Anti-TB-Behandlung mit Arzneimitteln, die gegen MTB aktiv sind, innerhalb der letzten 3 Monate vor dem Screening.
    3. Unfähig oder nicht bereit, die Anforderungen bezüglich eingeschränkter Medikamente einzuhalten oder eingeschränkte Medikamente eingenommen zu haben. Eingeschränkte Medikation umfasst die folgenden Arzneimittelklassen mit dem entsprechenden Zeitpunkt der Einnahme. Ausnahmen können nach Rücksprache mit dem medizinischen Sachverständigen des Sponsors zulässig sein. Andere Anti-TB-Medikamente als Studienmedikamente Medikamente, die das Risiko für schwere Herzrhythmusstörungen erhöhen (siehe 8.5.4). Arzneimittel, die den Monoaminooxidase- oder Serotoninstoffwechsel beeinflussen CYP 450-Hemmer oder -Induktoren.