Une étude clinique mondiale de phase II/III pour évaluer l'efficacité et la sécurité de la monothérapie par HLX43 ou de HLX43 en association avec HLX07 par rapport au docétaxel dans le cancer du poumon non à petites cellules squameux avancé ou métastatique

Critères d'inclusion :

1. Avoir une compréhension complète du contenu, du processus et des éventuelles réactions indésirables de l'étude avant celle-ci, et signer le formulaire de consentement éclairé (FCE) ; participer volontairement à l'étude ; être capable de terminer l'étude conformément aux exigences du protocole ;
2. Âgé de ≥ 18 ans au moment de la signature du FCE, homme ou femme ;
3. Cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) épidermoïde confirmé histologiquement ou cytologiquement, CPNPC localement avancé (stade IIIB/IIIC) ou métastatique (stade IV) ne convenant pas à un traitement radical (résection chirurgicale complète, radio-chimiothérapie concomitante/séquentielle) selon le système de stadification TNM de l'Union internationale contre le cancer et de l'American Joint Committee on Cancer (AJCC) (8e édition) ;
4. Les sujets doivent avoir progressé après une chimiothérapie à base de platine en combinaison avec une thérapie anti-PD-1/anti-PD-L1 comme seul traitement antérieur de première ligne ou avoir progressé après une chimiothérapie à base de platine suivie d'une thérapie anti-PD-1/anti-PD-L1 (dans n'importe quel ordre) comme seul traitement antérieur de deuxième ligne.

Remarque : Définition de l'échec du traitement antérieur par chimiothérapie à base de platine :

1. Maladie progressive après une chimiothérapie à base de platine en situation récurrente ou métastatique ;
2. Maladie progressive ou récidive pendant une chimiothérapie à base de platine, ou dans les 6 mois suivant la fin d'une chimiothérapie à base de platine dans le cadre d'une chimiothérapie néoadjuvante, d'une radio-chimiothérapie concomitante ou d'une chimiothérapie adjuvante ;
3. Intolérance à la chimiothérapie à base de platine ; 5. Au moins une lésion mesurable selon RECIST v1.1 dans les 4 semaines précédant la randomisation ; Remarque : Les lésions cibles mesurables ne doivent pas être sélectionnées parmi les sites de radiothérapie antérieure ou les lésions cérébrales. Une lésion mesurable dans le champ de radiothérapie locale peut être sélectionnée comme lésion cible uniquement lorsqu'elle est la seule lésion cible optionnelle et des preuves d'imagerie avant et après progression doivent être disponibles.

6. Sujets qui acceptent de fournir des échantillons de tissus tumoraux archivés répondant aux exigences de test (soit de la chirurgie ou biopsie la plus récente, de préférence dans les 2 ans) ou acceptent de subir une biopsie pour collecter des tissus tumoraux pour le test d'expression de PD-L1 et EGFR ; Remarque : Des échantillons tumoraux fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE) (blocs de paraffine ou coupes non colorées, qui doivent répondre aux critères de contrôle qualité pour le test) collectés sur des sites non irradiés lors de la chirurgie ou biopsie la plus récente au moment ou après le diagnostic de tumeur maligne et les rapports pathologiques de ces échantillons doivent également être fournis.

7. Les conditions suivantes doivent être remplies en termes de moment de la première administration du produit à l'étude : au moins 3 semaines (ou 5 demi-vies du médicament, la période la plus courte étant retenue) depuis la précédente chirurgie majeure, traitement par dispositif médical, radiothérapie locorégionale (sauf radiothérapie palliative pour lésions osseuses), chimiothérapie cytotoxique ou immunothérapie ; au moins 1 semaine depuis l'administration de médecine traditionnelle chinoise pour indications anticancéreuses ou chirurgie mineure ; et récupération des EI induits par le traitement jusqu'au grade ≤ 1 (CTCAE v5.0, sauf neurotoxicité périphérique de grade 2 et alopécie) ; 8. Score ECOG PS de 0-1 dans la semaine précédant la randomisation ; 9. Espérance de vie > 3 mois ; 10. Fonctions organiques adéquates confirmées par des tests de laboratoire dans la semaine précédant la randomisation (pas de transfusions sanguines ou traitement par facteur de stimulation des colonies de granulocytes dans les 14 jours précédant la première dose) ; 11. Sujets masculins et féminins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser au moins une méthode de contraception hautement efficace pendant l'étude et pendant au moins 6 mois après la dernière dose du produit à l'étude ; les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 7 jours précédant l'inclusion.

Critères d'exclusion :

1. Tumeur confirmée histologiquement ou cytologiquement contenant des composants de cancer du poumon à petites cellules, carcinome neuroendocrinien ou carcinome sarcomatoïde ;
2. Traitement antérieur avec tout médicament ciblant la topoisomérase I, y compris chimiothérapie ou ADC ;
3. Traitement antérieur avec docétaxel ;
4. Radiothérapie radicale dans les 3 mois précédant la première dose ;
5. Antécédent de toute deuxième malignité dans les 2 ans précédant la randomisation, sauf malignités précoces (carcinome in situ ou tumeurs de stade I) ayant reçu un traitement radical, telles que cancer de la peau non mélanome, carcinome in situ du col de l'utérus, cancer de la prostate localisé, carcinome canalaire in situ du sein et carcinome papillaire de la thyroïde ;
6. Antécédent d'irAE de grade ≥ 3 en immunothérapie ;
7. Présence d'épanchement pleural, péricardique ou ascite incontrôlable nécessitant un drainage répété ;
8. Présence de compression médullaire ou métastases cliniquement actives au système nerveux central (faisant référence à des métastases non traitées ou symptomatiques, ou métastases nécessitant des corticostéroïdes ou anticonvulsivants pour contrôler les symptômes associés), méningite carcinomateuse. Les sujets ayant précédemment reçu un traitement pour métastases cérébrales (comme radiothérapie cérébrale totale ou radiothérapie cérébrale stéréotaxique) peuvent être éligibles, à condition d'être cliniquement stables depuis au moins 4 semaines sans preuve d'imagerie de progression des métastases cérébrales ;
9. Sujets avec une histoire actuelle et antérieure d'atteinte pulmonaire cliniquement significative due à des comorbidités pulmonaires, incluant mais sans s'y limiter : toute maladie pulmonaire sous-jacente (par ex., embolie pulmonaire, asthme sévère, bronchopneumopathie chronique obstructive sévère, maladie pulmonaire restrictive, pneumonie interstitielle, pneumoconiose, et pneumopathie médicamenteuse dans les 3 mois précédant la première dose), toute maladie auto-immune, du tissu conjonctif ou inflammatoire pouvant impliquer les poumons (c'est-à-dire polyarthrite rhumatoïde, syndrome de Sjögren et sarcoïdose), pneumonectomie antérieure pouvant interférer avec la détection et la gestion d'une toxicité pulmonaire suspectée d'être liée au médicament, ou antécédent de pneumonite radique dans les 6 mois ;
10. Patients avec tout symptôme ou maladie cardiovasculaire et cérébrovasculaire mal contrôlé(e), incluant mais sans s'y limiter à :

(1) Insuffisance cardiaque de classe NYHA II ou supérieure ou fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % ; (2) angine de poitrine instable ; (3) infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral dans les 6 mois (sauf infarctus lacunaire, ischémie cérébrale légère ou accident ischémique transitoire) ; (4) arythmie mal contrôlée (incluant intervalle QTc ≥ 470 ms) (l'intervalle QTc est calculé par la formule de Fridericia) ; (5) hypertension mal contrôlée (pression artérielle systolique > 150 mmHg et/ou pression artérielle diastolique > 100 mmHg après traitement actif) ; 11. Patients avec des maladies infectieuses systémiques actives nécessitant des antibiotiques intraveineux dans les 2 semaines précédant la randomisation ; 12. Patients ayant utilisé des inhibiteurs ou inducteurs modérés ou puissants de CYP2D6 ou CYP3A dans les 2 semaines précédant la randomisation ; 13. Patients ayant reçu des corticostéroïdes systémiques (prednisone > 10 mg/j ou dose équivalente de médicament similaire) ou autres immunosuppresseurs dans les 2 semaines précédant la randomisation ; Sauf : patients traités avec des corticostéroïdes topiques, oculaires, intra-articulaires, intranasaux et inhalés ; utilisation prophylactique à court terme de corticostéroïdes pour produits de contraste, etc. ; 14. Patients avec des maladies auto-immunes actives connues ou suspectées. Les patients avec hypothyroïdie liée à une maladie auto-immune et recevant un traitement de substitution par hormones thyroïdiennes et ceux avec diabète de type 1 contrôlé par insulinothérapie sont éligibles à l'inclusion ; 15. Patients ayant reçu un vaccin vivant ou atténué dans les 4 semaines précédant la randomisation ; 16. Patients connus pour avoir une anaphylaxie aux préparations de protéines macromoléculaires/anticorps monoclonaux ou être allergiques à tout composant de la formulation du produit à l'étude ; 17. Patients avec tuberculose active ; 18. Patients avec antécédent d'immunodéficience, incluant séropositivité au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou autres immunodéficiences acquises ou congénitales, ou antécédent de transplantation d'organe ; 19. Patients avec infection active par le VHB ou VHC ou co-infection VHB/VHC ; Remarque : Les patients testés positifs pour HBsAg ou HBcAb lors du dépistage doivent en outre subir un test d'ADN du VHB. Si le résultat suggère < 500 UI/mL, < 2500 copies/mL ou < LDN, le patient peut être inclus. Les patients avec ADN du VHB détecté doivent accepter de recevoir un traitement par analogues nucléos(t)idiques anti-VHB pendant l'étude.

Les patients testés positifs pour l'anticorps anti-VHC doivent en outre subir un test d'ARN du VHC. Si le résultat suggère < LDN, le patient peut être inclus.

Les patients avec co-infection VHB/VHC (positifs pour HBsAg ou HBcAb et positifs pour l'anticorps anti-VHC) doivent être exclus.

20. Femmes enceintes ou allaitantes ; 21. Patients qui ne sont pas adaptés pour participer à cette étude clinique en raison de toute anomalie clinique ou de laboratoire ou autre raison évaluée par l'investigateur.