Eine globale Phase-II/III-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von HLX43 als Monotherapie oder HLX43 in Kombination mit HLX07 gegenüber Docetaxel bei fortgeschrittenem oder metastasiertem Plattenepithelkarzinom der Lunge

Einschlusskriterien:

1. Vor Studienbeginn vollständiges Verständnis des Studieninhalts, -ablaufs und möglicher unerwünschter Reaktionen haben und die Einwilligungserklärung (ICF) unterzeichnen; freiwillige Teilnahme an der Studie; in der Lage sein, die Studie gemäß den Protokollanforderungen zu absolvieren;
2. Zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der ICF ≥ 18 Jahre alt, männlich oder weiblich;
3. Histologisch oder zytologisch bestätigtes Plattenepithelkarzinom des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC), lokal fortgeschrittenes (Stadium IIIB/IIIC) oder metastasiertes (Stadium IV) NSCLC, das gemäß dem TNM-Staging-System (8. Auflage) der Union for International Cancer Control und des American Joint Committee on Cancer (AJCC) nicht für eine kurative Behandlung (vollständige chirurgische Resektion, gleichzeitige/sequenzielle Radiochemotherapie) geeignet ist;
4. Die Probanden müssen nach einer platinbasierten Chemotherapie in Kombination mit einer Anti-PD-1-/Anti-PD-L1-Therapie als einziger vorheriger Erstlinienbehandlung oder nach einer platinbasierten Chemotherapie gefolgt von einer Anti-PD-1-/Anti-PD-L1-Therapie (in beliebiger Reihenfolge) als einziger vorheriger Zweitlinienbehandlung ein Fortschreiten der Erkrankung gezeigt haben.

Hinweis: Definition des vorherigen Behandlungsversagens mit platinbasierter Chemotherapie:

1. Fortschreitende Erkrankung nach platinbasierter Chemotherapie im rezidivierenden oder metastasierten Setting;
2. Fortschreitende Erkrankung oder Rezidiv während der platinbasierten Chemotherapie oder innerhalb von 6 Monaten nach Ende der platinbasierten Chemotherapie im Setting der neoadjuvanten Chemotherapie, der gleichzeitigen Radiochemotherapie oder der adjuvanten Chemotherapie;
3. Unverträglichkeit gegenüber platinbasierter Chemotherapie; 5. Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST v1.1 innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung; Hinweis: Messbare Zielherde sollten nicht aus vorherigen Bestrahlungsstellen oder Hirnläsionen ausgewählt werden. Eine messbare Läsion im Feld der lokalen Strahlentherapie kann nur dann als Zielherd ausgewählt werden, wenn es der einzige optionale Zielherd ist und Bildgebungsnachweise vor und nach dem Fortschreiten verfügbar sein sollten.

6. Probanden, die sich bereit erklären, archivierte Tumorgewebeproben bereitzustellen, die den Testanforderungen entsprechen (entweder von der jüngsten Operation oder Biopsie, vorzugsweise innerhalb von 2 Jahren), oder sich bereit erklären, eine Biopsie zur Gewinnung von Tumorgewebe für PD-L1- und EGFR-Expressionstests durchführen zu lassen; Hinweis: Formalin-fixierte Paraffin-eingebettete (FFPE) Tumorproben (Paraffinblöcke oder ungefärbte Schnitte, die die Qualitätskontrollkriterien für die Testung erfüllen müssen), die während der jüngsten Operation oder Biopsie an oder nach der Diagnose eines bösartigen Tumors von Nicht-Bestrahlungsstellen entnommen wurden, sowie pathologische Berichte solcher Proben müssen ebenfalls vorgelegt werden.

7. Die folgenden Bedingungen müssen hinsichtlich des Zeitpunkts der ersten Verabreichung des Prüfpräparats erfüllt sein: mindestens 3 Wochen (oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, was kürzer ist) seit der vorherigen großen Operation, medizinischen Gerätebehandlung, lokoregionalen Strahlentherapie (außer palliativer Strahlentherapie für Knochenläsionen), zytotoxischen Chemotherapie oder Immuntherapie; mindestens 1 Woche seit der Verabreichung der traditionellen chinesischen Medizin für Anti-Krebs-Indikationen oder kleineren Operationen; und Erholung der behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (AEs) auf Grad ≤ 1 (CTCAE v5.0, außer Grad-2-periphere Neurotoxizität und Alopezie); 8. ECOG-PS-Score von 0-1 innerhalb von 1 Woche vor der Randomisierung; 9. Lebenserwartung > 3 Monate; 10. Ausreichende Organfunktionen, bestätigt durch Laboruntersuchungen innerhalb von 1 Woche vor der Randomisierung (keine Bluttransfusionen oder Behandlung mit Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis); 11. Männliche und weibliche Probanden mit Kinderwunschpotenzial müssen sich bereit erklären, während der Studie und mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis des Prüfpräparats mindestens eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden; weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung einen negativen Schwangerschaftstest haben.

Ausschlusskriterien:

1. Histologisch oder zytologisch bestätigter Tumor, der Komponenten von kleinzelligem Lungenkarzinom, neuroendokrinem Karzinom oder sarkomatoidem Karzinom enthält;
2. Vorherige Behandlung mit jeglichen Medikamenten, die auf Topoisomerase I abzielen, einschließlich Chemotherapie oder ADCs;
3. Vorherige Behandlung mit Docetaxel;
4. Kurative Strahlentherapie innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis;
5. Anamnese jeglicher zweiter Malignität innerhalb von 2 Jahren vor der Randomisierung, außer frühen Stadien von Malignomen (Carcinoma in situ oder Stadium-I-Tumoren), die eine kurative Behandlung erhalten haben, wie nicht-melanotischer Hautkrebs, Zervixkarzinom in situ, lokalisiertes Prostatakarzinom, duktales Carcinoma in situ der Brust und papilläres Schilddrüsenkarzinom;
6. Anamnese von ≥ Grad-3-irAEs in der Immuntherapie;
7. Vorhandensein von unkontrollierbarem Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, die wiederholte Drainagen erfordern;
8. Vorhandensein von Rückenmarkkompression oder klinisch aktiven Metastasen im Zentralnervensystem (bezogen auf unbehandelte oder symptomatische Metastasen oder Metastasen, die Kortikosteroide oder Antikonvulsiva zur Kontrolle assoziierter Symptome erfordern), karzinomatöse Meningitis. Probanden, die zuvor eine Behandlung von Hirnmetastasen erhalten haben (wie Ganzhirnbestrahlung oder stereotaktische Hirnbestrahlung), können teilnahmeberechtigt sein, sofern sie klinisch stabil für mindestens 4 Wochen sind und keine bildgebenden Hinweise auf ein Fortschreiten der Hirnmetastasen vorliegen;
9. Probanden mit aktueller und vorheriger Anamnese klinisch signifikanter Lungenbeeinträchtigung aufgrund von Lungenkomorbiditäten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: jegliche zugrundeliegende Lungenerkrankung (z.B. Lungenembolie, schweres Asthma, schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung, restriktive Lungenerkrankung, interstitielle Pneumonie, Pneumokoniose und arzneimittelbedingte Pneumonitis innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis), jegliche Autoimmun-, Bindegewebs- oder entzündliche Erkrankung, die die Lunge betreffen kann (d.h. rheumatoide Arthritis, Sjögren-Syndrom und Sarkoidose), vorherige Pneumonektomie, die die Erkennung und Behandlung vermuteter arzneimittelbedingter pulmonaler Toxizität beeinträchtigen könnte, oder Anamnese von Strahlenpneumonitis innerhalb von 6 Monaten;
10. Patienten mit jeglichen schlecht kontrollierten kardiovaskulären und zerebrovaskulären klinischen Symptomen oder Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

(1) NYHA-Klasse-II-oder-größere Herzinsuffizienz oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50%; (2) instabile Angina pectoris; (3) Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Unfall innerhalb von 6 Monaten (außer lakunärer Infarkt, leichte zerebrale Ischämie oder transitorische ischämische Attacke); (4) schlecht kontrollierte Arrhythmie (einschließlich QTc-Intervall ≥ 470 ms) (QTc-Intervall wird nach Fridericia-Formel berechnet); (5) schlecht kontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck > 150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg nach aktiver Behandlung); 11. Patienten mit aktiven systemischen Infektionskrankheiten, die innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung intravenöse Antibiotika erfordern; 12. Patienten, die innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung moderate oder potente CYP2D6- oder CYP3A-Inhibitoren oder -Induktoren verwendet haben; 13. Patienten, die innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung systemische Kortikosteroide (Prednison > 10 mg/d oder äquivalente Dosis ähnlicher Medikamente) oder andere Immunsuppressiva erhalten haben; Ausnahme: Patienten, die mit topischen, okularen, intraartikulären, intranasalen und inhalierten Kortikosteroiden behandelt wurden; kurzfristige prophylaktische Anwendung von Kortikosteroiden für Kontrastmittel usw.; 14. Patienten mit bekannten aktiven oder vermuteten Autoimmunerkrankungen. Patienten mit autoimmunbedingter Hypothyreose, die eine Schilddrüsenhormonersatztherapie erhalten, und solche mit Typ-1-Diabetes mellitus, die mit Insulintherapie kontrolliert werden, sind zur Einschreibung berechtigt; 15. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung einen Lebendimpfstoff oder attenuierten Lebendimpfstoff erhalten haben; 16. Patienten, bei denen bekannt ist, dass sie eine Anaphylaxie gegen makromolekulare Proteinpräparate/monoklonale Antikörper haben oder gegen irgendeine Komponente in der Formulierung des Prüfpräparats allergisch sind; 17. Patienten mit aktiver Tuberkulose; 18. Patienten mit einer Anamnese von Immundefizienz, einschließlich humanem Immundefizienzvirus (HIV)-positiv oder anderen erworbenen oder angeborenen Immundefizienzen, oder Anamnese von Organtransplantation; 19. Patienten mit aktiver HBV- oder HCV-Infektion oder HBV/HCV-Koinfektion; Hinweis: Patienten, die während des Screenings positiv auf HBsAg oder HBcAb getestet werden, müssen zusätzlich einen HBV-DNA-Test durchführen lassen. Wenn das Testergebnis < 500 IU/mL, < 2500 Kopien/mL oder < ULN nahelegt, kann der Patient eingeschlossen werden. Patienten mit nachgewiesener HBV-DNA müssen sich bereit erklären, während der Studie eine Behandlung mit anti-HBV-Nukleos(t)id-Analoga zu erhalten.

Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper getestet werden, müssen zusätzlich einen HCV-RNA-Test durchführen lassen. Wenn das Testergebnis < ULN nahelegt, kann der Patient eingeschlossen werden.

Patienten mit HBV/HCV-Koinfektion (positiv auf HBsAg oder HBcAb und positiv auf HCV-Antikörper) müssen ausgeschlossen werden.

20. Schwangere oder stillende Frauen; 21. Patienten, die aufgrund jeglicher klinischer oder laboratorischer Abnormalitäten oder anderer Gründe, wie vom Prüfarzt bewertet, nicht für die Teilnahme an dieser klinischen Studie geeignet sind.