Globální klinická studie fáze II/III pro vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti monoterapie HLX43 nebo HLX43 v kombinaci s HLX07 ve srovnání s docetaxelem u pokročilého nebo metastatického dlaždicobuněčného nemalobuněčného karcinomu plic

Kritéria pro zařazení:

1. Mít před zahájením studie plné porozumění obsahu, postupu a možným nežádoucím reakcím studie a podepsat informovaný souhlas (ICF); dobrovolně se studie zúčastnit; být schopen dokončit studii v souladu s požadavky protokolu;
2. Věk ≥ 18 let v době podpisu ICF, muž nebo žena;
3. Histologicky nebo cytologicky potvrzený dlaždicobuněčný NSCLC, lokálně pokročilý (stadium IIIB/IIIC) nebo metastatický (stadium IV) NSCLC nevhodný pro radikální léčbu (kompletní chirurgická resekce, souběžná/sekvenční radiochemoterapie) podle systému TNM stagingu (8. vydání) Světové unie pro boj proti rakovině a Amerického společného výboru pro rakovinu (AJCC);
4. Subjekty musí mít progresi po platinové chemoterapii v kombinaci s anti-PD-1/anti-PD-L1 terapií jako jediné předchozí léčby první linie nebo progresi po platinové chemoterapii následované anti-PD-1/anti-PD-L1 terapií (v libovolném pořadí) jako jediné předchozí léčby druhé linie.

Poznámka: Definice selhání předchozí léčby platinovou chemoterapií:

1. Progrese onemocnění po platinové chemoterapii v rekurentním nebo metastatickém stadiu;
2. Progrese onemocnění nebo recidiva během platinové chemoterapie nebo do 6 měsíců po ukončení platinové chemoterapie v rámci neoadjuvantní chemoterapie, souběžné radiochemoterapie nebo adjuvantní chemoterapie;
3. Nesnášenlivost platinové chemoterapie; 5. Alespoň jeden měřitelný léz podle RECIST v1.1 do 4 týdnů před randomizací; Poznámka: Měřitelné cílové léze by neměly být vybrány z předchozích míst ozařování nebo mozkových lézí. Měřitelný léz v oblasti lokální radioterapie lze vybrat jako cílový léz pouze tehdy, když je to jediný volitelný cílový léz a měly by být k dispozici zobrazovací důkazy před a po progresi.

6. Subjekty, které souhlasí s poskytnutím archivovaných vzorků nádorové tkáně splňujících testovací požadavky (buď z poslední chirurgie nebo biopsie, nejlépe do 2 let) nebo souhlasí s provedením biopsie pro odběr nádorových tkání k testování exprese PD-L1 a EGFR; Poznámka: Také by měly být poskytnuty formalinem fixované a v parafínu zalité (FFPE) vzorky nádoru (parafínové bloky nebo nebarvené řezy, které musí splňovat kritéria kontroly kvality pro testování) odebrané z míst mimo radioterapii během poslední chirurgie nebo biopsie v době diagnózy maligního nádoru nebo po ní a patologické zprávy takových vzorků.

7. Následující podmínky musí být splněny z hlediska času první aplikace zkoumaného přípravku: alespoň 3 týdny (nebo 5 poločasů rozpadu léku, podle toho, co je kratší) od předchozí velké operace, léčby lékařským přístrojem, lokoregionální radioterapie (kromě paliativní radioterapie pro kostní léze), cytotoxické chemoterapie nebo imunoterapie; alespoň 1 týden od podání tradiční čínské medicíny pro protinádorové indikace nebo malé chirurgie; a zotavení léčbou indukovaných AE na stupeň ≤ 1 (CTCAE v5.0, kromě periferní neurotoxicity stupně 2 a alopecie); 8. Skóre ECOG PS 0-1 do 1 týdne před randomizací; 9. Očekávaná délka života > 3 měsíce; 10. Dostatečné funkce orgánů potvrzené laboratorními testy do 1 týdne před randomizací (bez transfuzí krve nebo léčby granulocytovým kolonie-stimulujícím faktorem do 14 dnů před první dávkou); 11. Mužské a ženské subjekty s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s použitím alespoň jedné vysoce účinné antikoncepční metody během studie a alespoň do 6 měsíců po poslední dávce zkoumaného přípravku; ženské subjekty v reprodukčním věku musí mít negativní těhotenský test do 7 dnů před zařazením.

Vylučovací kritéria:

1. Histologicky nebo cytologicky potvrzený nádor obsahující komponenty malobuněčného karcinomu plic, neuroendokrinního karcinomu nebo sarkomatoidního karcinomu;
2. Předchozí léčba jakýmkoli lékem cíleným na topoizomerázu I, včetně chemoterapie nebo ADC;
3. Předchozí léčba docetaxelem;
4. Radikální radioterapie do 3 měsíců před první dávkou;
5. Anamnéza jakéhokoli druhého maligního nádoru do 2 let před randomizací, s výjimkou raných stadií malignit (karcinom in situ nebo nádory stadia I), které byly radikálně léčeny, jako je nemelanomový karcinom kůže, karcinom děložního hrdla in situ, lokalizovaný karcinom prostaty, duktální karcinom in situ prsu a papilární karcinom štítné žlázy;
6. Anamnéza irAE stupně ≥ 3 při imunoterapii;
7. Přítomnost nekontrolovatelného pleurálního výpotku, perikardiálního výpotku nebo ascitu vyžadujícího opakovanou drenáž;
8. Přítomnost komprese míchy nebo klinicky aktivních metastáz do centrálního nervového systému (odkazuje na neléčené nebo symptomatické metastázy nebo metastázy vyžadující kortikosteroidy nebo antikonvulziva ke kontrole souvisejících symptomů), karcinomatózní meningitida. Subjekty, které dříve podstoupily léčbu mozkových metastáz (jako je celková mozková radioterapie nebo stereotaktická mozková radioterapie), mohou být způsobilé, pokud jsou klinicky stabilní alespoň 4 týdny bez zobrazovacích důkazů o progresi mozkových metastáz;
9. Subjekty s aktuální a předchozí anamnézou klinicky významného plicního postižení způsobeného plicními komorbiditami, včetně, ale neomezující se na: jakékoli základní plicní onemocnění (např. plicní embolie, těžké astma, těžká chronická obstrukční plicní nemoc, restriktivní plicní onemocnění, intersticiální pneumonie, pneumokonióza a léčbou indukovaná pneumonitida do 3 měsíců před první dávkou), jakékoli autoimunitní, pojivové tkáně nebo zánětlivé onemocnění, které může zahrnovat plíce (tj. revmatoidní artritida, Sjögrenův syndrom a sarkoidóza), předchozí pneumonektomie, která může narušovat detekci a management podezření na léčbou indukovanou plicní toxicitu, nebo anamnéza radiační pneumonitidy do 6 měsíců;
10. Pacienti s jakýmikoli špatně kontrolovanými kardiovaskulárními a cerebrovaskulárními klinickými příznaky nebo onemocněními, včetně, ale neomezující se na:

(1) Srdeční selhání NYHA třídy II nebo vyšší nebo ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %; (2) nestabilní angina pectoris; (3) infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda do 6 měsíců (kromě lakunárního infarktu, mírné mozkové ischemie nebo přechodné ischemické ataky); (4) špatně kontrolovaná arytmie (včetně intervalu QTc ≥ 470 ms) (interval QTc je vypočítán podle Fridericiova vzorce); (5) špatně kontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak > 150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg po aktivní léčbě); 11. Pacienti s aktivní systémovou infekční chorobou vyžadující intravenózní antibiotika do 2 týdnů před randomizací; 12. Pacienti, kteří užívali středně silné nebo silné inhibitory nebo induktory CYP2D6 nebo CYP3A do 2 týdnů před randomizací; 13. Pacienti, kteří dostávali systémové kortikosteroidy (prednison > 10 mg/d nebo ekvivalentní dávka podobného léku) nebo jiné imunosupresiva do 2 týdnů před randomizací; Výjimka: pacienti léčení topickými, očními, intraartikulárními, intranazálními a inhalačními kortikosteroidy; krátkodobé profylaktické užívání kortikosteroidů pro kontrastní látky atd.; 14. Pacienti se známými aktivními nebo podezřelými autoimunitními onemocněními. Pacienti s autoimunitně podmíněnou hypotyreózou a léčení substituční terapií tyreoidálními hormony a pacienti s diabetem 1. typu kontrolovaným inzulinovou terapií jsou způsobilí k zařazení; 15. Pacienti, kteří dostali živou vakcínu nebo živou atenuovanou vakcínu do 4 týdnů před randomizací; 16. Pacienti, u kterých je známa anafylaxe na makromolekulární proteinové přípravky/monoklonální protilátky nebo kteří jsou alergičtí na jakoukoli složku ve formulaci zkoumaného přípravku; 17. Pacienti s aktivní tuberkulózou; 18. Pacienti s anamnézou imunodeficience, včetně pozitivity na lidský virus imunodeficience (HIV) nebo jiných získaných nebo vrozených imunodeficiencí, nebo anamnézou transplantace orgánů; 19. Pacienti s aktivní infekcí HBV nebo HCV nebo koinfekcí HBV/HCV; Poznámka: Pacienti, kteří mají během screeningu pozitivní HBsAg nebo HBcAb, musí dále podstoupit testování HBV-DNA. Pokud výsledek testu naznačuje < 500 IU/mL, < 2500 kopií/mL nebo < ULN, může být pacient zařazen. Pacienti s detekovanou HBV-DNA musí souhlasit s léčbou anti-HBV nukleos(t)idovými analogy během studie.

Pacienti, kteří mají pozitivní protilátky proti HCV, musí dále podstoupit testování HCV-RNA. Pokud výsledek testu naznačuje < ULN, může být pacient zařazen.

Pacienti s koinfekcí HBV/HCV (pozitivní HBsAg nebo HBcAb a pozitivní protilátky proti HCV) musí být vyloučeni.

20. Těhotné nebo kojící ženy; 21. Pacienti, kteří nejsou vhodní pro účast v této klinické studii z důvodu jakýchkoli klinických nebo laboratorních abnormalit nebo jiných důvodů podle posouzení vyšetřovatele.