Előrehaladott vesesejtes karcinómában szenvedő betegek frontvonali terápiájának tanulmányozása Nivolumabbal és Salvage Nivolumab + Ipilimumabbal

Bevételi feltételek – A rész:

A vizsgálatban való részvételhez az alanynak meg kell felelnie az összes alábbi vonatkozó felvételi kritériumnak:

• A betegeknek szövettanilag igazolt előrehaladott RCC-vel (bármilyen szövettani vizsgálattal) kell rendelkezniük. A csatornadaganatok, valamint a vesemedence vagy a felső húgyutakból származó daganatok uroteliális eredetűnek minősülnek, és nem tartoznak bele ebbe a protokollba.
• A betegeknek legalább egy mérhető betegségi hellyel kell rendelkezniük a RECIST 1.1 szerint, amelyet korábban nem sugároztak be. Ha a beteget korábban besugározták a marker lézió(k)on, bizonyítéknak kell lennie a besugárzás óta progresszióra.
• A vizsgálati regisztrációt megelőző 1 éven belül (lehetőleg 4 héten belül) szerzett metasztatikus lézió archív szövete és nephrectómiából származó tumorszövet, ha rendelkezésre áll. Az áttétes lézió és a nephrectomia archív szövetein kívül a betegeknek legalább egy betegségi helynek (a csontmetasztázisok kivételével) hozzáférhetőnek kell lennie biopsziára. Ha egy új lézió vagy primer tumor biopsziája/reszekciója és a friss szövet lassú lefagyasztása egysejtes RNAseq vizsgálathoz (a CLM-ben meghatározottak szerint) nem kivitelezhető, az alany nem jogosult a vizsgálatra. Minden biopsziának magtűnek vagy kimetszettnek kell lennie. A finom tűs aspiráció nem elfogadható. MEGJEGYZÉS: Az áttétes lézió vagy primer tumor sebészeti reszekciójából vagy több magból vett biopsziából gyűjtött szövet a friss szövet lassú lefagyasztásához, miután a páciens aláírta a beleegyezését a vizsgálathoz, szintén felhasználható az FFPE-minták gyűjtésére.
• ECOG teljesítmény állapota 0-2.
• Életkor ≥ 18 év.
• Aláírta a jelenlegi jóváhagyott tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlapot.

• A betegeknek megfelelő szervműködéssel kell rendelkezniük a vizsgálatba való belépés előtt 14 napon belül, amint azt a szűrési laboratóriumi értékek igazolják, amelyeknek meg kell felelniük a következő kritériumoknak:

  • Hematológiai:

    • Fehérvérsejt (WBC) ≥ 2000/µL
    • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1500/μL
    • Vérlemezkék (Plt) ≥ 100 x103/μL
    • Hemoglobin (Hgb) > 9,0 g/dl (transzfúzióval vagy anélkül)

  • Vese:

    • szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN; ha a kreatinin > 1,5, az alanynak CrCl-t kell igazolnia az alábbiak szerint.
    • Számított kreatinin-clearance ≥ 40 ml/perc a Cockcroft-Gault képlet alapján

  • Máj:

    • Bilirubin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN); Kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket, akiknek összbilirubinszintje <3,0 mg/dl
    • Aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ 3 × ULN
    • Alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤ 3 × ULN
• A betegeknek nem szabad korábban szisztémás kezelésben részesülniük metasztatikus RCC miatt. Az előzetes sugárkezelést legalább 2 héttel a vizsgálati gyógyszer beadása előtt be kell fejezni. A betegeknek 2 héttel az előző nagy műtéttől és 1 héttel a kezelés előtti biopsziától kell lenniük. Korábbi szisztémás adjuváns terápia (kivéve a PD1 vagy CTLA4 útvonalblokkolókat) megengedett, ha a kezelést több mint 12 hónappal korábban fejezték be.
• A fogamzóképes korú nőknek (WOCBP) megfelelő fogamzásgátlási módszer(eke)t kell alkalmazniuk. A WOCBP-nek megfelelő módszert kell alkalmaznia a terhesség elkerülésére a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 5 hónapig. MEGJEGYZÉS: A férfi résztvevők számára nem szükséges fogamzásgátlás.
• A fogamzóképes nőknek negatív szérum- vagy vizelet terhességi teszttel kell rendelkezniük (minimális érzékenység 25 NE/L vagy ezzel egyenértékű HCG egység) a regisztrációs célú szűrés során. Ezt a terhességi tesztet a nivolumab-kezelés megkezdése előtt 24 órán belül meg kell ismételni. MEGJEGYZÉS: A „fogamzóképes korú nők” minden olyan nőt jelentenek, aki menarcheát szenvedett, és nem esett át sebészeti sterilizáción (hiszterektómia vagy kétoldali petefészek-eltávolítás), vagy aki nem posztmenopauzás. Klinikailag a menopauza 12 hónapos amenorrhoeaként definiálható egy 45 év feletti nőnél, egyéb biológiai vagy fiziológiai okok hiányában. Ezenkívül az 55 év alatti nők dokumentált szérum tüszőstimuláló hormon (FSH) szintjének 40 mIU/ml alatt kell lennie.
• A nők nem szoptathatnak.
• Legyen hajlandó és képes megfelelni ennek a protokollnak.

Kizárási kritériumok:

• Az aktív agyi vagy leptomeningeális metasztázisokkal rendelkező betegek kizárásra kerülnek. Az agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok akkor vehetők igénybe, ha a metasztázisokat kezelték, és nincs mágneses rezonancia képalkotás (MRI) bizonyíték a progresszióra a kezelés befejezése után még 2 hétig, illetve a nivolumab első adagját megelőző 28 napon belül. Szintén nem szükséges a szisztémás kortikoszteroidok immunszuppresszív dózisa (>10 mg/nap prednizon egyenérték) legalább 2 hétig a vizsgálati gyógyszer beadása előtt.
• Kontrollált agyi metasztázisokkal rendelkező betegek akkor vehetők részt a protokollban, ha magányos agyi áttétjük volt, amelyet sebészi beavatkozással eltávolítottak kiújulás nélkül, vagy SRS-sel kezelték progresszió nélkül 4 hétig.
• A betegeket ki kell zárni, ha aktív, ismert vagy feltételezett autoimmun betegségük van. Vitiligo, I-es típusú diabetes mellitus, csak hormonpótlást igénylő autoimmun állapotból eredő reziduális pajzsmirigy-alulműködés, szisztémás kezelést nem igénylő pikkelysömör vagy külső kiváltó ok hiányában várhatóan nem kiújuló állapotok esetén engedélyezett a beiratkozás.
• Ki kell zárni azokat a betegeket, akiknek olyan állapotuk van, amely szisztémás kortikoszteroid (> 10 mg prednizon ekvivalens) vagy egyéb immunszuppresszív gyógyszeres kezelést igényel a vizsgálati gyógyszer beadását követő 14 napon belül. Aktív autoimmun betegség hiányában megengedett az inhalációs vagy helyi szteroidok és a napi 10 mg prednizon ekvivalensnél nagyobb mellékvese-pótló dózisok alkalmazása.
• Mivel a nivolumab vagy a nivolumab/ipilimumab kombináció májtoxicitást okozhat, a hepatoxicitásra hajlamos gyógyszereket óvatosan kell alkalmazni nivolumab tartalmú kezelésben részesülő betegeknél.
• Aktív fertőzés, amely szisztémás terápiát igényel
• Bármilyen egyéb egészségügyi vagy személyes állapota van, amely a helyszíni kutató véleménye szerint potenciálisan veszélyeztetheti a beteg biztonságát vagy együttműködési képességét, vagy megakadályozhatja a beteg sikeres klinikai vizsgálatát.
• A betegeket ki kell zárni, ha pozitív a teszt a hepatitis B vírus felszíni antigénjére (HBV sAg) vagy a hepatitis C vírus ribonukleinsavára (HCV antitestre), ami akut vagy krónikus fertőzésre utal.
• Ki kell zárni azokat a betegeket, akiknél ismert, hogy a kórelőzményükben pozitív volt a humán immunhiány vírus (HIV) vagy ismert szerzett immunhiányos szindróma (AIDS)

• Allergia és gyógyszermellékhatás

  • A vizsgált gyógyszerkomponensekre adott allergia története
  • Bármely monoklonális antitesttel szembeni súlyos túlérzékenységi reakció anamnézisében
• További ismert rosszindulatú daganatok az elmúlt 3 évben (kivéve a laphámsejtes bazális bőrrákot, a CIS-t vagy a kezelt vagy megfigyelt lokalizált prosztatarákot)

Bevételi/kizárási kritériumok – B. rész

• Meg kell felelnie az A. rész megkezdéséhez szükséges alkalmassági feltételeknek, kivéve a jelen jegyzőkönyv A. részében szereplő előzetes nivolumab kezelést.
• 1 évvel a nivolumab-terápia megkezdése után bizonyítékkal kell rendelkeznie a RECIST 1.1 szerint meghatározott betegség progressziójára vagy a stabil betegségre
• A kombinált kezelés előtt kötelező a tumorbiopszia. Ha egy új lézió vagy primer tumor biopsziája/reszekciója és a friss szövet lassú fagyasztása az egysejtű RNAseq vizsgálathoz (a CLM-ben meghatározottak szerint) nem kivitelezhető, az alany nem jogosult a vizsgálatra. Minden biopsziának magtűnek vagy kimetszettnek kell lennie. A finom tűs aspiráció nem elfogadható.
• Nem lehetett ≥ 3. fokozatú irAE nivolumab monoterápia során
• Nem lehetnek kezeletlen agyi metasztázisai
• A vizsgálati kezelés megkezdését követő 14 napon belül nem kellett nagy műtéten vagy sugárkezelésen átesnie
• Nem lehet aktív autoimmun betegsége
• Nem lehet egyidejű olyan egészségügyi állapota, amely szisztémás kortikoszteroidok alkalmazását teszi szükségessé napi >10 mg prednizon mellett
• Előzetesen nem részesült szisztémás kezelésben IV. stádiumú RCC miatt (kivéve a nivolumabot, amely a protokoll A része része)
• Korábbi szilárd szerv- vagy őssejt-transzplantáció