A CYT-0851 első fázisú vizsgálata B-sejtes rosszindulatú daganatokban és előrehaladott szilárd daganatokban

Az 1. fázis kulcsfontosságú bevonási kritériumai

1. Férfi vagy nő legalább 18 éves a beleegyezés időpontjában.

   1. A fogamzóképes korú női alanyoknak nem szoptatósnak kell lenniük, nem lehet terhesnek, amint azt negatív szérum terhességi teszt igazolja, legkésőbb 30 nappal a felvétel előtt és 72 órával a CYT-0851 első beadása előtt.
   2. A fogamzóképes korú női alanyok nem adományozhatnak petesejtet a vizsgálat alatt és legalább 90 napig a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után, és bele kell egyezniük abba, hogy továbbra is hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a szűrési időszak alatt az első vizsgálati gyógyszer beadásáig a vizsgálatot követő 90 napig. vizsgálati gyógyszer utolsó adagja
   3. Azoknak a férfi alanyoknak, akiken nem végeztek vazektómiát, el kell fogadniuk, hogy hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a vizsgálat során és a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 90 napig, és nem adnak spermát a vizsgálat alatt és az utolsó után legalább 90 napig. a vizsgált gyógyszer adagja
2. ECOG teljesítmény állapota 0-1
3. A betegség-specifikus válaszkritériumok által meghatározott mérhető betegség

4. Szövettanilag igazolt B-sejtes rosszindulatú daganatok, amelyek megfelelnek a következő kritériumoknak:

   1. Relapszus, refrakter B-sejtes non-Hodgkin limfóma, amely kezelést igényel, legalább két korábbi terápia után, és transzplantáció esetén legalább 3 hónappal az autológ őssejt-transzplantáció után, és ha CART-kezelésben részesült, akkor a progresszió bizonyítéka legkorábban 3 hónap CART utáni kezelés, ill
   2. Relapszusos, refrakter krónikus limfocitás leukémia, amely legalább két korábbi terápia után terápiát igényel, beleértve a BTK és BCL-2 gátló kezelést (kivéve, ha nem alkalmas ilyen terápiára), vagy
   3. A mielóma multiplex kiújult vagy progresszív, legalább három korábbi terápiával végzett kezelés során vagy után, amely proteaszóma-gátlót, imidet, daratumumabot tartalmazott, és ha transzplantációra alkalmas, csontvelő-transzplantációt (kivéve, ha transzplantációra alkalmatlan), vagy

5. Szövettanilag igazolt szolid tumor, amely megfelel a következő kritériumoknak:

   1. A betegeknek sikertelennek kell lenniük, vissza kell utasítaniuk vagy nem jogosultak további standard terápiákra (beleértve a kemoterápiát, a hormonterápiát, a Her-2-re irányított terápiákat, adott esetben), amelyek várhatóan klinikai előnyökkel járnak, és megfelelnek a következő kritériumoknak
   2. Áttétes emlőrák (beleértve az ER/PR pozitív vagy negatív, Her-2 pozitív és negatív, hármas negatív), metasztatikus betegségre legalább 1 korábbi kezeléssel kezelt, vagy
   3. Visszatérő fej-nyaki laphámsejtes karcinóma (HNSCC) (dózisemelés) vagy humán papillomavírus pozitív (HPV+) HNSCC (dózis-emelés és visszatöltés), legalább 1 korábbi kezeléssel kezelve, ill.
   4. Progresszív petefészekrák legalább korábbi platina alapú kemoterápia és PARP-gátló, ill.
   5. Lágyszöveti szarkóma, legalább egy korábbi szisztémás terápiával kezelt, ill
   6. Visszatérő áttétes vagy lokálisan előrehaladott hasnyálmirigyrák első vonalbeli kemoterápia után (csak backfill vagy kombinált betegeknél) ill.

   7. Szövettanilag igazolt előrehaladott kissejtes tüdőrák (SCLC) (csak monoterápiás háttérkitöltéses betegek).

      1. Vegyes szövettani vizsgálattal rendelkező betegek nem vehetők igénybe
      2. Előzetes platinatartalmú kemoterápiás kezelés, anélkül, hogy a platina hatóanyag és az anti-PD-(L)1 utolsó adagját követő 90 napon belül progresszió jele lenne, kivéve, ha ez ellenjavallt
      3. Legalább 1 korábbi kemoterápia, de legfeljebb 3 korábbi kemoterápia
6. Megérti a vizsgálat eljárásait és követelményeit, és írásos beleegyezést és felhatalmazást ad a védett egészségügyi információk közzétételéhez
7. Hajlandó és képes megfelelni a vizsgálati protokoll követelményeinek
8. A betegség helye, amely alkalmas biopsziára, és hajlandó biopsziára vetni a feltöltéshez vagy a dózisemeléshez, ha nem tartják biztonságosnak (a vizsgálatban való részvételhez az Orvosi Monitor által megkövetelt jóváhagyás szükséges), 12 hónaposnál fiatalabb archív mintát kell benyújtani.

Kulcsfontosságú 2. fázis bevonási kritériumai

1. Férfi vagy nő legalább 18 éves a beleegyezés időpontjában.

   1. A fogamzóképes korú női alanyoknak nem szoptatósnak kell lenniük, nem lehet terhesnek, amint azt negatív szérum terhességi teszt igazolja, legkésőbb 30 nappal a felvétel előtt és 72 órával a CYT-0851 első beadása előtt.
   2. A fogamzóképes korú női alanyok nem adományozhatnak petesejteket a vizsgálat alatt és legalább 90 napig a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után, és bele kell egyezniük, hogy folytatják a hatékony fogamzásgátlási módszer alkalmazását a szűrési időszak alatt a vizsgálati gyógyszer első beadásáig tartó 90 napig. a vizsgált gyógyszer utolsó adagja
   3. Azoknak a férfi alanyoknak, akiken nem végeztek vazektómiát, el kell fogadniuk, hogy hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a vizsgálat során és a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 90 napig, és nem adnak spermát a vizsgálat alatt és az utolsó után legalább 90 napig. a vizsgált gyógyszer adagja
2. ECOG teljesítmény állapota 0-1
3. A betegség-specifikus válaszkritériumok által meghatározott mérhető betegség
4. A betegség helye, amely alkalmas biopsziára, és hajlandó biopsziának alávetni a biomarker státusz meghatározásához, vagy ha nem tartják biztonságosnak (a vizsgálatban való részvételhez a Medical Monitor engedélye szükséges), akkor a biomarker státusz meghatározásához ≤ 12 hónapos archív minta .
5. Biomarker pozitív a legutóbbi biopszián vagy csontvelőmintán, ha szükséges az adott kohorszhoz.

6. Szövettanilag igazolt B-sejtes rosszindulatú daganatok, amelyek megfelelnek a következő kritériumoknak:

   1. DLBCL kohorsz

      1. Szövettanilag dokumentált DLBCL vagy kettős találati limfóma (B-sejtes limfóma, nem osztályozható, a diffúz nagy B-sejtes limfóma és a BCL2 és MYC transzlokációkkal járó Burkitt limfóma közti jellemzőkkel (WHO osztályozás)
      2. Előrehaladás a kezelés során vagy azt követően legalább két korábbi terápiás vonallal, beleértve az R-CHOP-t vagy azzal egyenértékű első vonalbeli terápiát
      3. Ha átültetett, akkor legalább 3 hónappal az autológ őssejt transzplantáció után
      4. CART-kezelés esetén a progresszió bizonyítéka legkorábban 3 hónappal a CART-kezelés után

   2. MCL kohorsz

      1. Szövettanilag dokumentált MCL
      2. A diagnózis bármely szakaszában
      3. A kezelés előrehaladása legalább 2 korábbi kezelési vonallal, beleértve a Bruton tirozin kináz (BTK) gátlót is, 14 napos kiürülési időszak után

   3. Myeloma multiplex kohorsz

      1. Relapszus vagy előrehaladó legalább 3 korábbi kezelést követően, amely proteaszóma inhibitort, immunmoduláló imid gyógyszert (IMiD), daratumumabot és, ha transzplantációra alkalmas, csontvelő-transzplantációt tartalmaz (kivéve, ha transzplantációra alkalmatlan)

7. Vagy Szövettanilag igazolt szolid daganatok, amelyek megfelelnek a következő kritériumoknakl

   1. A betegeknek sikertelennek kell lenniük, vissza kell utasítaniuk vagy nem jogosultak további standard terápiákra (beleértve a kemoterápiát, a hormonterápiát, a Her-2-re irányított terápiákat, adott esetben), amelyek várhatóan klinikai előnyökkel járnak, és megfelelnek a következő kritériumoknak

   2. Háromszoros negatív mellrák kohorsz

      1. Szövettanilag dokumentált hármas negatív emlőrák, ER/PR negatív (definíció szerint:

         • In situ hibridizáció (ISH) nem amplifikált (HER2 és CEP17 aránya < 2,0 vagy egyetlen próba átlagos HER2 génkópiaszáma < 4 jel/sejt), vagy
         • IHC 0 vagy IHC 1+
      2. Legalább 1 korábbi kemoterápia, de legfeljebb 5 korábbi kemoterápia

   3. Petefészekrák kohorsz

      1. Szövettanilag igazolt metasztatikus epiteliális petefészekrák
      2. Előzetes platinatartalmú kemoterápiás kezelés
      3. Legalább 1 korábbi terápia, de legfeljebb 5 korábbi kemoterápia

   4. Hasnyálmirigyrák kohorsz

      1. Szövettanilag igazolt metasztatikus vagy lokálisan előrehaladott hasnyálmirigyrák
      2. Legalább 1 korábbi kemoterápia, de legfeljebb 4 korábbi szisztémás terápia
   5. Lágyszöveti szarkóma kohorsz 1) Szövettanilag igazolt előrehaladott lágyszöveti szarkóma, az adipocytás szarkóma és a GIST minden típusának kivételével 2) Legalább 1 korábbi szisztémás terápia (kivéve, ha nincs standard ellátás), de legfeljebb 5 korábbi szisztémás kezelés terápia

8. Follikuláris limfóma kohorsz

   1. Szövettanilag dokumentált follikuláris limfóma
   2. Relapszus, refrakter follikuláris limfóma, amely kezelést igényel, legalább két korábbi terápia után, és ha CART-kezelésben részesült, akkor a progresszió bizonyítéka legkorábban 3 hónappal a CART-kezelést követően
9. Megérti a vizsgálat eljárásait és követelményeit, és írásos beleegyezést és felhatalmazást ad a védett egészségügyi információk közzétételéhez
10. Hajlandó és képes megfelelni a vizsgálati protokoll követelményeinek

Kulcsfontosságú kizárási kritériumok

1. Egészségi állapot

   1. A HIV ismert története
   2. Vírusos hepatitis B ismert anamnézisében, kivéve, ha a HBV vírusterhelése a mennyiségi meghatározás határa alatt van, és nem részesült vírusszuppresszív kezelésben
   3. Ismerje a hepatitis C kórelőzményét, kivéve, ha a gyógyító szándékú vírusellenes kezelés befejeződött, és a HCV vírusterhelése a mennyiségileg meghatározható határ alatt van.
   4. Szívinfarktus vagy stroke 6 hónapon belül
   5. Nem kontrollált magas vérnyomás (a szisztolés vérnyomás (SBP) > 160 vagy a diasztolés vérnyomás (DBP) > 100 maximális gyógyszeres kezelés mellett)
   6. Intersticiális tüdőbetegség anamnézisében
   7. Megoldatlan tüdőgyulladás
   8. ≥ 3. fokozatú neuropátia
   9. Ismert aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok. A korábban kezelt központi idegrendszeri metasztázisokkal rendelkező alanyok részt vehetnek mindaddig, amíg klinikailag és radiológiailag stabilak a kezelés után legalább 4 hétig, nincs bizonyítékuk új vagy megnagyobbodó elváltozásokra, valamint nem szedik a szteroidokat és 28 napig tünetmentesek a vizsgálati gyógyszeres kezelés előtt.
   10. Ismert agyhártyaérintettség vagy agyhártyarák
   11. A műtéttel és/vagy sugárkezeléssel véglegesen nem kezelt gerincvelő-kompresszió, vagy korábban diagnosztizált és kezelt gerincvelő-kompresszió anélkül, hogy a betegség klinikailag stabilnak bizonyult volna a szűrési látogatás előtt több mint 2 hétig
   12. Klinikailag jelentős szürkehályog jelenléte
   13. Második rosszindulatú daganat, kivéve a kezelt bazális sejtes vagy lokalizált laphámsejtes bőrkarcinómákat, lokalizált prosztatarákot vagy más olyan rosszindulatú daganatot, amely remisszióban van vagy stabil, és amely miatt a betegek 2 éve nem részesültek aktív rákellenes kezelésben
   14. Terhes vagy szoptató. Ha a β-HCG-szint emelkedett, akkor alkalmas, ha az ultrahang megerősíti a terhesség hiányát.
   15. Demencia vagy jelentősen megváltozott fémállapot
   16. Orvosi kezelést igénylő bélelzáródás kevesebb mint 4 héttel a szűrés előtt
   17. Képtelenség elviselni a napi 2 teljes étkezést (vagy azzal egyenértékű) szájon át történő bevitelt vagy a tabletták lenyelését.
   18. Ismétlődő, paracentézist igénylő ascites gyakrabban, mint 4 hetente vagy a szűrést követő 14 napon belül.
   19. 10%-ot meghaladó súlycsökkenés a szűrést megelőző 3 hónapban

2. Előzetes/egyidejű terápia

   1. Korábbi allogén őssejt-transzplantáció
   2. Szisztémás antibiotikum, gombaellenes vagy vírusellenes terápia esetén
   3. Fehérvérsejt (WBC) növekedési faktorok beadása a szűrővizsgálatot követő 14 napon belül
   4. Rákterápia a vizsgálati gyógyszerrel végzett kezelést megelőző 14 napon belül
   5. Szűk terápiás indexű gyógyszerek esetében, amelyek a CYP3A, P-gp vagy BCRP érzékeny szubsztrátjai (vagy óvatosság szükséges a szponzor jóváhagyásával).
   6. Bármely olyan gyógyszerre, amelyről ismert, hogy megnyújtja a QTc-szakaszt (pl. bizonyos antiarrhythmiák, antimikrobiális szerek), amelyeket nem lehet megszakítani vagy megszakítani 72 órával az 1. napi adag beadása előtt a 2. napig, és 72 órával a 15. napi adag előtt a 16. napig (kétszeri adagolás) vagy A 22. napi adag a 23. napig (QD adagolás), az 1. ciklusban (a gyógyszerek listáját lásd a 7.6.1. szakaszban).
   7. Szisztémás kortikoszteroid kezelés nem daganatos javallat esetén >10 mg prednizon napi adagban
3. Korábbi/egyidejű klinikai tanulmányi tapasztalat a. Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban (kivéve, ha megfigyelési fázisban vagy megfigyeléses vizsgálatban van), vagy bármilyen vizsgálati szerrel való érintkezés a vizsgálati gyógyszerrel való kezelést megelőző 14 napon belül

4. Laboratóriumi értékelések

   1. Teljes vérkép (CBC):

      Monoterápia és kemoterápia 1. és 2. kombinációja:

      1. ANC < 1,0 × 10^9/L
      2. PLT < 75 × 10^9/L

      3. Hgb < 9,0 g/dl

         Kemoterápia kombinációs csoport 3:

      1) ANC < 1,5 × 10^9/L 2) PLT < 100 × 10^9/L 3) Hgb < 9,0 g/dl

      Monoterápia és kemoterápia kombinációs 1. és 2. csoport:

   2. Számított kreatinin-clearance (Cockcroft-Gault) < 40 ml/perc

Kemoterápia kombinációs csoport 3:

b. Számított kreatinin-clearance (Cockcroft-Gault) < 50 ml/perc c. Májfunkció

1. AST > 2,0 × ULN

2. ALT > 2,0 × ULN d. Összes bilirubin > 1,5 x ULN e. Albumin < 2,8 g/dl 5. EKG-kizárás a. Szűrési QTc intervallum > 450 milliszekundum férfiaknál és QTc > 470 ms nőknél (Fridericia javította) 6. Egyéb kizárások

   1. Nem hajlandó vagy nem tud minden tervezett tanulmányi látogatást megtenni
   2. Nem hajlandó vagy nem tud friss biopsziát vagy csontvelőmintát adni a beiratkozás előtt és a vizsgálat során; Megjegyzés: megengedhetők bizonyos kivételek, amelyek lehetővé teszik a minták archiválását a kezelés előtt, vagy olyan alanyok esetében, ahol nincs szükség mintára a biomarker pozitív teszthez
   3. Jelentős egészségügyi betegségek vagy állapotok a vizsgálók és a Cyteir értékelése szerint, amelyek jelentősen növelnék a vizsgálatban való részvétel kockázat-haszon arányát. Ide tartozik többek között az akut szívinfarktus, artériás trombózis, jelentős gyomor-bélrendszeri vérzés vagy instabil angina az elmúlt 6 hónapban, kontrollálatlan diabetes mellitus, jelenlegi aktív fertőzések, súlyosan károsodott immunrendszer és pangásos szívelégtelenség New York Heart Association (NYHA) osztálya. III-IV, bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 40% d: Csak kemoterápia kombinációs 3. csoport: ismert dhidropirimidin-dehidrogenáz-hiány a kórtörténetben