En fas 1/2-studie av CYT-0851 i B-cellsmaligniteter och avancerade solida tumörer

Key Fas 1 Inklusionskriterier

1. Man eller kvinna ≥18 år vid tidpunkten för informerat samtycke.

   1. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste vara icke-ammande, inte gravida, vilket bekräftats av ett negativt serumgraviditetstest högst 30 dagar före inskrivningen och inom 72 timmar före den första administreringen av CYT-0851
   2. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder får inte donera ägg under studien och under minst 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet och måste gå med på att fortsätta använda en effektiv preventivmetod under screeningsperioden till första studieläkemedlets administrering fram till 90 dagar efter sista dosen av studieläkemedlet
   3. Manliga försökspersoner som inte har genomgått en vasektomi måste gå med på att använda en effektiv preventivmetod under studien och fram till 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet, och att inte donera spermier under studien och i minst 90 dagar efter den sista dos av studieläkemedlet
2. ECOG-prestandastatus på 0-1
3. Mätbar sjukdom definierad av sjukdomsspecifika svarskriterier

4. Histologiskt bevisade B-cellsmaligniteter som uppfyller följande kriterier:

   1. Återfallande, refraktärt B-cell non-Hodgkin lymfom som kräver terapi, efter minst två tidigare behandlingar, och om det transplanterats, sedan minst 3 månader efter autolog stamcellstransplantation och om CART-behandlats, då tecken på progression tidigast 3 månader efter CART-behandling, eller
   2. Återfallande, refraktär kronisk lymfatisk leukemi som kräver terapi efter minst två tidigare terapier, inklusive BTK- och BCL-2-hämmare (såvida de inte är berättigade till sådan terapi), eller
   3. För multipelt myelom, återfall eller progressivt på eller efter behandling med minst tre tidigare behandlingar som inkluderade en proteasomhämmare, en imid, daratumumab, och om transplantation är berättigad, en benmärgstransplantation (såvida den inte är olämplig för transplantation) eller

5. Histologiskt bevisad solid tumör som uppfyller följande kriterier:

   1. Patienter måste ha misslyckats, vägrat eller inte vara berättigade till ytterligare standardterapier (inklusive kemoterapi, hormonbehandlingar, Her-2-riktade terapier, beroende på vad som är lämpligt) förväntas ge klinisk nytta och uppfylla följande kriterier
   2. Metastaserad bröstcancer (inklusive ER/PR positiv eller negativ, Her-2 positiv och negativ, trippelnegativ), behandlad med minst 1 tidigare behandling för metastaserande sjukdom, eller
   3. Återkommande skivepitelcancer i huvud och hals (HNSCC) (dosupptrappning) eller humant papillomviruspositivt (HPV+) HNSCC (dosupptrappning och återfyllning), behandlad med minst 1 tidigare behandling, eller
   4. Äggstockscancer, progressiv efter behandling med åtminstone tidigare platinabaserad kemoterapi, och terapi med en PARP-hämmare eller
   5. Mjukdelssarkom, behandlad med minst en linje av tidigare systemisk terapi, eller
   6. Återkommande metastaserad eller lokalt avancerad pankreascancer efter första linjens kemoterapi (endast återfyllnings- eller kombinationspatienter) eller

   7. Histologiskt bevisad avancerad småcellig lungcancer (SCLC) (endast monoterapi-backfill-patienter).

      1. Patienter med blandad histologi är inte tillåtna
      2. Tidigare behandling med platinainnehållande kemoterapiregim utan tecken på progression inom 90 dagar efter sista dosen platinamedel och anti-PD-(L)1 om inte kontraindicerat
      3. Minst 1 tidigare rad av kemoterapi, men inte mer än 3 tidigare behandlingslinjer
6. Förstår procedurerna och kraven för studien och tillhandahåller skriftligt informerat samtycke och tillstånd för avslöjande av skyddad hälsoinformation
7. Vill och kan följa kraven i studieprotokollet
8. Plats för sjukdom som är mottaglig för en biopsi och villig att genomgå biopsi som krävs för återfyllning eller för dosökning om det anses osäkert (godkännande att delta i studien som krävs av Medical Monitor) tillhandahålla ett arkivprov ≤ 12 månader gammalt

Key Fas 2 Inklusionskriterier

1. Man eller kvinna ≥18 år vid tidpunkten för informerat samtycke.

   1. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste vara icke-ammande, inte gravida, vilket bekräftats av ett negativt serumgraviditetstest högst 30 dagar före inskrivningen och inom 72 timmar före den första administreringen av CYT-0851
   2. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder får inte donera ägg under studien och i minst 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet och måste gå med på att fortsätta använda en effektiv preventivmetod under screeningperioden till första studieläkemedlets administrering fram till 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet
   3. Manliga försökspersoner som inte har genomgått en vasektomi måste gå med på att använda en effektiv preventivmetod under studien och fram till 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet, och att inte donera spermier under studien och i minst 90 dagar efter den sista dos av studieläkemedlet
2. ECOG-prestandastatus på 0-1
3. Mätbar sjukdom definierad av sjukdomsspecifika svarskriterier
4. Sjukdomsplats som är mottaglig för en biopsi och villig att genomgå en biopsi för att bestämma biomarkörstatus, eller, om den anses osäker (godkännande att delta i studien som krävs av Medical Monitor), arkivprov ≤ 12 månader gammalt för bestämning av biomarkörstatus .
5. Biomarkör positiv på nyligen genomförd biopsi eller benmärgsprov om så krävs för den specifika kohorten.

6. Histologiskt bevisade B-cellsmaligniteter som uppfyller följande kriterier:

   1. DLBCL-kohort

      1. Histologiskt dokumenterat DLBCL- eller dubbelträffslymfom (B-cellslymfom, oklassificerbart, med egenskaper mellan diffust storcellslymfom och Burkitt-lymfom med BCL2- och MYC-translokationer (WHO-klassificering)
      2. Fortskridande på eller efter behandling med minst två tidigare behandlingslinjer, inklusive R-CHOP eller motsvarande förstahandsbehandling
      3. Om transplanterad, sedan minst 3 månader efter autolog stamcellstransplantation
      4. Om CART-behandlas, då tecken på progression inte tidigare än 3 månader efter CART-behandling

   2. MCL-kohort

      1. Histologiskt dokumenterad MCL
      2. Vilket stadium som helst i diagnosen
      3. Fortskridande på eller efter behandling med minst 2 tidigare behandlingslinjer, inklusive en Bruton tyrosinkinashämmare (BTK)-hämmare, efter en 14-dagars tvättperiod

   3. Multipelt myelom kohort

      1. Återfall eller fortskridande efter behandling med minst 3 tidigare behandlingar som inkluderar en proteasomhämmare, ett immunmodulerande imidläkemedel (IMiD), daratumumab och, om transplantation är berättigad, en benmärgstransplantation (såvida den inte är olämplig för transplantation)

7. Eller histologiskt bevisade solida tumörer som uppfyller följande kriterier1

   1. Patienter måste ha misslyckats, vägrat eller inte vara berättigade till ytterligare standardterapier (inklusive kemoterapi, hormonbehandlingar, Her-2-riktade terapier, beroende på vad som är lämpligt) förväntas ge klinisk nytta och uppfylla följande kriterier

   2. Trippel negativ bröstcancerkohort

      1. Histologiskt dokumenterad trippelnegativ bröstcancer, ER/PR-negativ (definierad som

         • In situ-hybridisering (ISH) icke-amplifierad (förhållande mellan HER2 och CEP17 < 2,0 eller genomsnittlig HER2-genkopiatal för enkelsond < 4 signaler/cell), eller
         • IHC 0 eller IHC 1+
      2. Minst 1 tidigare rad av kemoterapi, men inte mer än 5 tidigare rader av kemoterapi

   3. Äggstockscancer kohort

      1. Histologiskt bevisad metastaserande epitelial äggstockscancer
      2. Tidigare behandling med en platinainnehållande kemoterapiregim
      3. Minst 1 tidigare behandlingsrad, men inte mer än 5 tidigare rader av kemoterapi

   4. Pankreascancerkohort

      1. Histologiskt bevisad metastaserande eller lokalt avancerad pankreascancer
      2. Minst 1 tidigare rad av kemoterapi men inte mer än 4 tidigare rader av systemisk terapi
   5. Mjukdelssarkomkohort 1) Histologiskt bevisad avancerad mjukdelssarkom exklusive alla typer av adipocytiskt sarkom och GIST 2) Minst 1 tidigare systemisk terapilinje (såvida det inte finns någon standardvård), men inte mer än 5 tidigare systemiska linjer terapi

8. Follikulärt lymfom kohort

   1. Histologiskt dokumenterat follikulärt lymfom
   2. Återfallande, refraktärt follikulärt lymfom som kräver terapi, efter minst två tidigare terapier, och om CART-behandlats, då tecken på progression tidigast 3 månader efter CART-behandling
9. Förstår procedurerna och kraven för studien och tillhandahåller skriftligt informerat samtycke och tillstånd för avslöjande av skyddad hälsoinformation
10. Vill och kan följa kraven i studieprotokollet

Viktiga uteslutningskriterier

1. Medicinska tillstånd

   1. Känd historia av HIV
   2. Känd historia av viral hepatit B om inte HBV-virusmängden är under gränsen för kvantifiering och utanför viral suppressiv terapi
   3. Känn till historien om hepatit C såvida inte antiviral behandling med kurativ avsikt avslutad och HCV-virusbelastningen är under kvantifieringsgränsen.
   4. Hjärtinfarkt eller stroke inom 6 månader
   5. Okontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck (SBP) > 160 eller diastoliskt blodtryck (DBP) >100 vid maximal medicinsk behandling)
   6. Historik av interstitiell lungsjukdom
   7. Olöst pneumonit
   8. Grad ≥ 3 neuropati
   9. Kända metastaser från det aktiva centrala nervsystemet (CNS). Försökspersoner med tidigare behandlade CNS-metastaser kan delta så länge de är kliniskt och radiologiskt stabila i minst 4 veckor efter behandling, har inga tecken på nya eller förstorande lesioner och är av med steroider och är asymtomatiska i 28 dagar före dosering med studiemedicin
   10. Känd historia av meningeal involvering eller meningeal carcinomatosis
   11. Ryggmärgskompression som inte är definitivt behandlad med kirurgi och/eller strålning, eller tidigare diagnostiserad och behandlad ryggmärgskompression utan bevis för att sjukdomen har varit kliniskt stabil i > 2 veckor före screeningbesöket
   12. Förekomst av kliniskt signifikant grå starr
   13. Andra malignitet, förutom behandlade basalcells- eller lokaliserade skivepitelcancer, lokaliserad prostatacancer eller annan malignitet som är i remission eller stabil och för vilka patienter inte har varit på aktiv anti-cancerterapi på 2 år
   14. Gravid eller ammande. Om β-HCG är förhöjt, kvalificerat om ultraljud bekräftar frånvaro av graviditet.
   15. Demens eller väsentligt förändrad metallstatus
   16. Tarmobstruktion som kräver medicinsk behandling mindre än 4 veckor före screening
   17. Oförmåga att tolerera oralt intag som inkluderar 2 hela måltider per dag (eller motsvarande) eller svälja piller.
   18. Återkommande ascites som kräver paracentes oftare än var 4:e vecka eller inom 14 dagar efter screening.
   19. Viktminskning med mer än 10 % under de föregående 3 månaderna före screening

2. Tidigare/Samtidig terapi

   1. Tidigare allogen stamcellstransplantation
   2. På systemisk antibiotika, svampdödande eller antiviral behandling
   3. Tillväxtfaktorer för vita blodkroppar (WBC) administreras inom 14 dagar efter screeningbesöket
   4. Cancerbehandling inom 14 dagar före behandling med studieläkemedlet
   5. På läkemedel med snävt terapeutiskt index som är känsliga substrat för CYP3A, P-gp eller BCRP (eller försiktighet krävs med godkännande av sponsorn).
   6. På något läkemedel som är känt för att förlänga QTc-intervallet (t.ex. vissa antiarytmika, antimikrobiella medel) som inte kan avbrytas eller avbrytas 72 timmar före dag 1-dosen till och med dag 2 och 72 timmar före dag 15-dosen till dag 16 (BID-dosering) eller Dag 22-dos till dag 23 (QD-dosering), i cykel 1 (se avsnitt 7.6.1 för en lista över läkemedel).
   7. På systemisk kortikosteroidbehandling för icke-tumörindikation vid en daglig dos motsvarande >10 mg Prednison
3. Erfarenhet av tidigare/samtidig klinisk studie a. Deltagande i en annan klinisk prövning (såvida den inte är i observationsfasen eller en observationsstudie), eller exponering för något prövningsmedel inom 14 dagar före behandling med studieläkemedlet

4. Laboratoriebedömningar

   1. Fullständigt blodvärde (CBC):

      Monoterapi och kemoterapi kombinationer 1 och 2:

      1. ANC < 1,0 × 10^9/L
      2. PLT < 75 × 10^9/L

      3. Hgb < 9,0 g/dL

         Kemoterapi kombinationsgrupp 3:

      1) ANC < 1,5 × 10^9/L 2) PLT < 100 × 10^9/L 3) Hgb < 9,0 g/dL

      Monoterapi och kemoterapi kombinationsgrupp 1 och 2:

   2. Beräknat kreatininclearance (Cockcroft-Gault) < 40 ml/min

Kemoterapi kombinationsgrupp 3:

b. Beräknat kreatininclearance (Cockcroft-Gault) < 50 mL/min c. Leverfunktion

1. AST > 2,0 × ULN

2. ALT > 2,0 × ULN d. Totalt bilirubin > 1,5 x ULN e. Albumin < 2,8 g/dL 5. EKG-uteslutning a. Screening QTc-intervall > 450 millisekunder för män och QTc > 470 ms för kvinnor (korrigerat av Fridericia) 6. Andra undantag

   1. Ovillig eller oförmögen att göra alla planerade studiebesök
   2. Ovilliga eller oförmögna att tillhandahålla ett färskt biopsi- eller benmärgsprov före inskrivningen och under studien; Obs: vissa undantag kan tillåtas för att tillåta arkivprover före behandling eller för ämnen där ett prov inte krävs för biomarkörpositiv testning
   3. Signifikanta medicinska sjukdomar eller tillstånd, som bedömts av utredarna och Cyteir som avsevärt skulle öka risk-nytta-förhållandet för att delta i studien. Detta inkluderar men är inte begränsat till akut hjärtinfarkt, arteriell trombos, betydande gastrointestinal blödning eller instabil angina under de senaste 6 månaderna okontrollerad diabetes mellitus, nuvarande aktiva infektioner, allvarligt nedsatt immunförsvar och kronisk hjärtsvikt New York Heart Association (NYHA) klass III-IV, vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) < 40 % d: Endast kemoterapikombinationsgrupp 3: känd historia av dhydropyrimidindehydrogenasbrist