B細胞悪性腫瘍および進行性固形腫瘍におけるCYT-0851の第1/2相試験

重要なフェーズ 1 包含基準

1. -インフォームドコンセントの時点で18歳以上の男性または女性。

   1. -出産の可能性のある女性被験者は、登録の最大30日前およびCYT-0851の最初の投与の72時間前までに陰性の血清妊娠検査によって確認された、非授乳中、妊娠していない必要があります
   2. -出産の可能性のある女性被験者は、研究中および治験薬の最後の投与後少なくとも90日間は卵子を提供してはならず、最初の治験薬投与から90日後までのスクリーニング期間中は効果的な避妊方法を使用し続けることに同意する必要があります。治験薬の最終投与
   3. 精管切除を受けていない男性被験者は、研究中および研究薬の最後の投与から90日後まで効果的な避妊方法を使用することに同意しなければならず、研究中および最後の投与から少なくとも90日間は精子を提供しない治験薬の用量
2. 0-1のECOGパフォーマンスステータス
3. -疾患固有の反応基準によって定義された測定可能な疾患

4. 組織学的に証明されたB細胞悪性腫瘍で、以下の基準を満たす：

   1. -治療を必要とする再発性難治性B細胞非ホジキンリンパ腫、少なくとも2回の以前の治療後、および移植された場合は、自家幹細胞移植後少なくとも3か月後、およびCARTで治療された場合は、3か月以内に進行の証拠CART 治療後、または
   2. -BTKおよびBCL-2阻害剤療法を含む少なくとも2つの以前の治療後に治療を必要とする再発性難治性慢性リンパ性白血病（そのような治療に不適格でない限り）、または
   3. 多発性骨髄腫の場合、プロテアソーム阻害剤、イミド、ダラツムマブを含む少なくとも3つの以前の治療法による治療中または治療後に再発または進行し、移植が適格な場合は骨髄移植（移植に不適当でない場合を除く）、または

5. -組織学的に証明された固形腫瘍で、以下の基準を満たす:

   1. -患者は失敗した、拒否した、またはさらなる標準療法（必要に応じて化学療法、ホルモン療法、Her-2指向療法を含む）の資格がない必要があります 臨床的利益をもたらすことが期待され、次の基準を満たす
   2. -転移性乳がん（ER / PR陽性または陰性、Her-2陽性および陰性、トリプルネガティブを含む）、転移性疾患に対する少なくとも1つの以前の治療で治療されている、または
   3. -頭頸部の再発性扁平上皮癌（HNSCC）（用量漸増）またはヒトパピローマウイルス陽性（HPV +）HNSCC（用量漸増およびバックフィル）、少なくとも1つの前治療で治療、または
   4. 卵巣がん、少なくとも以前のプラチナベースの化学療法による治療後に進行し、PARP阻害剤による治療または
   5. -軟部肉腫、以前の全身療法の少なくとも1行で治療された、または
   6. 一次化学療法後の転移性または局所進行性膵臓がんの再発（バックフィルまたは併用患者のみ）または

   7. 組織学的に証明された進行性小細胞肺がん（SCLC）（単剤療法のバックフィル患者のみ）。

      1. 混合組織学の患者は許可されていません
      2. -プラチナを含む化学療法レジメンによる以前の治療 禁忌でない限り、プラチナ剤および抗PD-（L）1の最後の投与から90日以内に進行の証拠がない
      3. 少なくとも 1 ラインの化学療法の前のライン、しかし 3 ライン以下の前の治療ライン
6. 研究の手順と要件を理解し、書面によるインフォームドコンセントと、保護された健康情報の開示に対する承認を提供します
7. -研究プロトコルの要件を喜んで順守できる
8. -生検を受けやすく、バックフィルに必要な生検を受けることをいとわない疾患の部位、または安全でないと判断された場合は用量漸増（メディカルモニターが必要とする研究への参加の承認）が必要なアーカイブサンプルを提供する生後12か月以内

主要なフェーズ 2 包含基準

1. -インフォームドコンセントの時点で18歳以上の男性または女性。

   1. -出産の可能性のある女性被験者は、登録の最大30日前およびCYT-0851の最初の投与の72時間前までに陰性の血清妊娠検査によって確認された、非授乳中、妊娠していない必要があります
   2. -出産の可能性のある女性被験者は、研究中および治験薬の最後の投与後少なくとも90日間は卵子を提供してはならず、最初の治験薬投与から90日後までのスクリーニング期間中の効果的な避妊方法の使用を継続することに同意する必要があります治験薬の最終投与
   3. 精管切除を受けていない男性被験者は、研究中および研究薬の最後の投与から90日後まで効果的な避妊方法を使用することに同意しなければならず、研究中および最後の投与から少なくとも90日間は精子を提供しない治験薬の用量
2. 0-1のECOGパフォーマンスステータス
3. -疾患固有の反応基準によって定義された測定可能な疾患
4. -生検を受けやすく、バイオマーカーの状態を判断するために生検を受けることをいとわない疾患の部位、または安全でないと考えられる場合（メディカルモニターが必要とする研究への参加の承認）、バイオマーカーの状態を判断するためのアーカイブサンプル≤12か月.
5. -特定のコホートに必要な場合、最近の生検または骨髄サンプルでバイオマーカーが陽性。

6. 組織学的に証明されたB細胞悪性腫瘍で、以下の基準を満たす：

   1. DLBCL コホート

      1. 組織学的に記録されたDLBCLまたはダブルヒットリンパ腫（B細胞リンパ腫、分類不能、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫とBCL2およびMYC転座を伴うバーキットリンパ腫の中間の特徴を有する（WHO分類）
      2. -R-CHOPまたは同等の第一選択療法を含む、少なくとも2つの以前の治療法による治療中または治療後に進行
      3. 移植の場合、自家幹細胞移植から少なくとも 3 か月後
      4. -CART治療を受けた場合、CART治療後3か月以内に進行の証拠

   2. MCLコホート

      1. 組織学的に記録された MCL
      2. 診断時の任意の段階
      3. -14日間のウォッシュアウト期間の後、ブルトンチロシンキナーゼ（BTK）阻害剤を含む少なくとも2つの以前の治療ラインによる治療中または治療後に進行

   3. 多発性骨髄腫コホート

      1. -プロテアソーム阻害剤、免疫調節イミド薬（IMiD）、ダラツムマブ、および移植が適格な場合は骨髄移植を含む少なくとも3つの以前の治療による治療後に再発または進行している（移植に適さない場合を除く）

7. または、以下の基準を満たす組織学的に証明された固形腫瘍

   1. -患者は失敗した、拒否した、またはさらなる標準療法（必要に応じて化学療法、ホルモン療法、Her-2指向療法を含む）の資格がない必要があります 臨床的利益をもたらすことが期待され、次の基準を満たす

   2. トリプルネガティブ乳がんコホート

      1. 組織学的に文書化されたトリプルネガティブ乳がん、ER/PR陰性（

         • in situ ハイブリダイゼーション (ISH) 非増幅 (HER2 と CEP17 の比率 < 2.0 または単一プローブ平均 HER2 遺伝子コピー数 < 4 シグナル/細胞)、または
         • IHC 0 または IHC 1+
      2. -少なくとも1つの化学療法の前のライン、しかし5つ以下の化学療法の前のライン

   3. 卵巣がんコホート

      1. 組織学的に証明された転移性上皮性卵巣がん
      2. -プラチナを含む化学療法レジメンによる以前の治療
      3. 少なくとも 1 つの以前の治療ライン、ただし以前の化学療法ラインは 5 つ以下

   4. 膵臓がんコホート

      1. 組織学的に証明された転移性または局所進行性膵臓がん
      2. -化学療法の前のラインが少なくとも1つあるが、全身療法の前のラインが4つ以下
   5. 軟部肉腫コホート 1) 組織学的に証明された進行性軟部肉腫で、すべてのタイプの脂肪細胞肉腫および GIST を除く 2) 少なくとも 1 ラインの全身療法（標準治療が存在しない場合を除く）、ただし 5 ライン以下の全身療法治療

8. 濾胞性リンパ腫コホート

   1. 組織学的に記録された濾胞性リンパ腫
   2. -治療を必要とする再発性難治性濾胞性リンパ腫、少なくとも2回の以前の治療後、およびCART治療の場合、CART治療後3か月以内に進行の証拠
9. 研究の手順と要件を理解し、書面によるインフォームドコンセントと、保護された健康情報の開示に対する承認を提供します
10. -研究プロトコルの要件を喜んで順守できる

主な除外基準

1. 医学的状態

   1. -HIVの既知の病歴
   2. -HBVウイルス負荷が定量化の限界を下回り、ウイルス抑制療法をオフにしない限り、B型肝炎の既知の病歴
   3. 治癒を目的とした抗ウイルス治療が完了し、HCV ウイルス量が定量限界を下回っていない限り、C 型肝炎の病歴を知る。
   4. 6ヶ月以内の心筋梗塞または脳卒中
   5. -制御されていない高血圧（最大の薬物療法で収縮期血圧（SBP）> 160または拡張期血圧（DBP）> 100）
   6. -間質性肺疾患の病歴
   7. 未解決の肺炎
   8. グレード3以上の神経障害
   9. -既知の活動性中枢神経系（CNS）転移。 -以前に治療されたCNS転移を有する被験者は、治療後少なくとも4週間臨床的および放射線学的に安定している限り参加することができ、新しいまたは拡大する病変の証拠がなく、研究薬を投与する前の28日間ステロイドを使用せず、無症候性である
   10. -髄膜病変または髄膜癌腫症の既知の病歴
   11. -手術および/または放射線で決定的に治療されていない脊髄圧迫、または以前に診断および治療された脊髄圧迫で、疾患が臨床的に2週間以上安定しているという証拠なしで スクリーニング訪問
   12. 臨床的に重要な白内障の存在
   13. 2番目の悪性腫瘍、治療された基底細胞癌または限局性扁平上皮癌、限局性前立腺癌、または寛解または安定している他の悪性腫瘍を除き、患者は2年間積極的な抗癌療法を受けていません
   14. 妊娠中または授乳中。 β-HCG が上昇している場合、超音波検査で妊娠していないことが確認されれば適格です。
   15. 認知症または著しく変化した金属状態
   16. -スクリーニング前4週間未満の医学的管理を必要とする腸閉塞
   17. 1 日 2 回の完全な食事 (または同等の量) を含む経口摂取または丸薬の飲み込みに耐えられない。
   18. -4週間ごとまたはスクリーニングから14日以内よりも頻繁に腹水穿刺を必要とする再発性の腹水。
   19. -スクリーニング前の過去3か月で10％を超える体重減少

2. 前/併用療法

   1. -以前の同種幹細胞移植
   2. 抗生物質、抗真菌薬または抗ウイルス薬の全身療法について
   3. -スクリーニング訪問から14日以内に投与された白血球（WBC）成長因子
   4. -治験薬による治療前の14日以内のがん治療
   5. CYP3A、P-gp、またはBCRPの敏感な基質である狭い治療指数の薬物療法について（またはスポンサーの承認を得て注意が必要です）。
   6. QTc 間隔を延長することが知られている任意の薬物（例、特定の抗不整脈薬、抗菌薬）で、1 日目の投与の 72 時間前から 2 日目まで、および 15 日目の投与の 72 時間前から 16 日目まで（BID 投与）、またはサイクル 1 の 22 日目から 23 日目 (QD 投与) まで (薬物のリストについてはセクション 7.6.1 を参照)。
   7. 10mgを超えるプレドニゾンに相当する1日量での非腫瘍適応症の全身性コルチコステロイド治療について
3. 以前/現在の臨床試験経験 a. -別の臨床試験への参加（観察段階、または観察研究を除く）、または治験薬による治療前の14日以内の治験薬への曝露

4. 実験室評価

   1. 全血球計算（CBC）：

      単剤療法および化学療法の組み合わせ 1 および 2:

      1. ANC < 1.0 × 10^9/L
      2. PLT < 75 × 10^9/L

      3. Hgb < 9.0 g/dL

         化学療法の併用 グループ 3:

      1) ANC < 1.5 × 10^9/L 2) PLT < 100 × 10^9/L 3) Hgb < 9.0 g/dL

      単剤療法および化学療法の組み合わせ グループ 1 および 2:

   2. 計算されたクレアチニン クリアランス (Cockcroft-Gault) < 40 mL/分

化学療法の併用 グループ 3:

b.計算されたクレアチニンクリアランス (Cockcroft-Gault) < 50 mL/分 ｃ． 肝機能

1. AST > 2.0 × ULN

2. ALT > 2.0 × ULN d. 総ビリルビン > 1.5 x ULN e.アルブミン < 2.8 g/dL 5. ECG 除外 a.スクリーニング QTc 間隔が男性で 450 ミリ秒を超え、女性で QTc が 470 ミリ秒を超える (Fridericia により修正) 6. その他の除外事項

   1. -計画されたすべての研究訪問をしたくない、またはできない
   2. -登録前および研究中に最近の生検または骨髄サンプルを提供したくない、または提供できない。注: 特定の例外は、治療前のアーカイブ標本、またはバイオマーカー陽性検査に標本が必要ない被験者の保存を許可する場合があります。
   3. -治験責任医師およびCyteirによって評価された重大な医学的疾患または状態は、研究への参加のリスクと利益の比率を大幅に増加させます。 これには、急性心筋梗塞、動脈血栓症、重度の消化管出血、または過去6か月以内の不安定狭心症が含まれますが、これらに限定されません制御されていない真性糖尿病、現在活動中の感染症、重度の免疫不全状態、およびうっ血性心不全ニューヨーク心臓協会（NYHA）クラスIII-IV、左心室駆出率 (LVEF) < 40% d: 化学療法の併用 グループ 3 のみ: ジヒドロピリミジン脱水素酵素欠損症の既往歴