Une étude de phase 1/2 du CYT-0851 dans les tumeurs malignes à cellules B et les tumeurs solides avancées

Critères d'inclusion clés de la phase 1

1. Homme ou femme ≥ 18 ans au moment du consentement éclairé.

   1. Les sujets féminins en âge de procréer doivent être non allaitants, non enceintes comme confirmé par un test de grossesse sérique négatif au plus 30 jours avant l'inscription et dans les 72 heures avant la première administration de CYT-0851
   2. Les sujets féminins en âge de procréer ne doivent pas donner d'ovules pendant l'étude et pendant au moins 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude et doivent accepter de continuer à utiliser une méthode de contraception efficace pendant la période de dépistage jusqu'à la première administration du médicament à l'étude jusqu'à 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude
   3. Les sujets masculins qui n'ont pas subi de vasectomie doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant l'étude et jusqu'à 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, et de ne pas donner de sperme pendant l'étude et pendant au moins 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude
2. Statut de performance ECOG de 0-1
3. Maladie mesurable définie par des critères de réponse spécifiques à la maladie

4. Malignités à cellules B prouvées histologiquement, répondant aux critères suivants :

   1. Lymphome non hodgkinien à cellules B récidivant et réfractaire nécessitant un traitement, après au moins deux traitements antérieurs, et en cas de transplantation, puis au moins 3 mois après la greffe de cellules souches autologues et si traité par CART, alors preuve de progression au plus tôt 3 mois après traitement CART, ou
   2. Leucémie lymphoïde chronique récidivante et réfractaire nécessitant un traitement après au moins deux traitements antérieurs, y compris un traitement par BTK et inhibiteur de BCL-2 (sauf si inéligible à un tel traitement), ou
   3. Pour le myélome multiple, en rechute ou en progression pendant ou après un traitement avec au moins trois traitements antérieurs comprenant un inhibiteur du protéasome, un imide, le daratumumab et, si la greffe est éligible, une greffe de moelle osseuse (sauf si inapte à la greffe), ou

5. Tumeur solide histologiquement prouvée répondant aux critères suivants :

   1. Les patients doivent avoir échoué, refusé ou ne pas être éligibles à d'autres thérapies standard (y compris la chimiothérapie, les thérapies hormonales, les thérapies dirigées par Her-2, le cas échéant) censées apporter un bénéfice clinique et répondre aux critères suivants
   2. Cancer du sein métastatique (y compris ER/PR positif ou négatif, Her-2 positif et négatif, triple négatif), traité avec au moins 1 traitement antérieur pour la maladie métastatique, ou
   3. Carcinome épidermoïde récurrent de la tête et du cou (HNSCC) (augmentation de la dose) ou HNSCC positif au virus du papillome humain (HPV+) (augmentation de la dose et comblement), traité avec au moins 1 traitement antérieur, ou
   4. Cancer de l'ovaire, évolutif après traitement avec au moins une chimiothérapie antérieure à base de platine et traitement avec un inhibiteur de PARP ou
   5. Sarcome des tissus mous, traité avec au moins une ligne de traitement systémique antérieur, ou
   6. Cancer du pancréas métastatique ou localement avancé récidivant après une chimiothérapie de première ligne (patients de remplissage ou combinés uniquement) ou

   7. Cancer du poumon à petites cellules (SCLC) avancé prouvé histologiquement (patients de remplissage en monothérapie uniquement).

      1. Les patients présentant une histologie mixte ne sont pas autorisés
      2. Traitement antérieur avec un régime de chimiothérapie contenant du platine sans signe de progression dans les 90 jours suivant la dernière dose d'agent à base de platine et d'anti-PD-(L)1, sauf contre-indication
      3. Au moins 1 ligne de chimiothérapie antérieure, mais pas plus de 3 lignes de traitement antérieures
6. Comprend les procédures et les exigences de l'étude et fournit un consentement éclairé écrit et une autorisation pour la divulgation d'informations de santé protégées
7. Volonté et capable de se conformer aux exigences du protocole d'étude
8. Site de la maladie se prêtant à une biopsie et acceptant de subir une biopsie requise pour le remblayage, ou pour l'escalade de dose si considérée comme dangereuse (approbation pour participer à l'étude requise par le Moniteur médical) fournir un échantillon d'archives ≤ 12 mois

Critères d'inclusion clés de la phase 2

1. Homme ou femme ≥ 18 ans au moment du consentement éclairé.

   1. Les sujets féminins en âge de procréer doivent être non allaitants, non enceintes comme confirmé par un test de grossesse sérique négatif au plus 30 jours avant l'inscription et dans les 72 heures avant la première administration de CYT-0851
   2. Les sujets féminins en âge de procréer ne doivent pas donner d'ovules pendant l'étude et pendant au moins 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude et doivent accepter de continuer à utiliser une méthode de contraception efficace pendant la période de dépistage jusqu'à la première administration du médicament à l'étude jusqu'à 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude
   3. Les sujets masculins qui n'ont pas subi de vasectomie doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant l'étude et jusqu'à 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, et de ne pas donner de sperme pendant l'étude et pendant au moins 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude
2. Statut de performance ECOG de 0-1
3. Maladie mesurable définie par des critères de réponse spécifiques à la maladie
4. Site de la maladie justiciable d'une biopsie et disposé à subir une biopsie pour la détermination du statut de biomarqueur, ou, s'il est considéré comme dangereux (approbation pour participer à l'étude requise par le moniteur médical), échantillon d'archive ≤ 12 mois pour la détermination du statut de biomarqueur .
5. Biomarqueur positif sur une biopsie récente ou un échantillon de moelle osseuse si nécessaire pour la cohorte spécifique.

6. Malignités à cellules B prouvées histologiquement, répondant aux critères suivants :

   1. Cohorte DLBCL

      1. DLBCL histologiquement documenté ou lymphome double hit (lymphome à cellules B, inclassable, avec des caractéristiques intermédiaires entre le lymphome diffus à grandes cellules B et le lymphome de Burkitt avec translocations BCL2 et MYC (classification OMS)
      2. Progression pendant ou après un traitement avec au moins deux lignes de traitement antérieures, y compris R-CHOP ou un traitement de première ligne équivalent
      3. En cas de greffe, au moins 3 mois après la greffe de cellules souches autologues
      4. Si traité par CART, preuve de progression au plus tôt 3 mois après le traitement par CART

   2. Cohorte MCL

      1. MCL histologiquement documenté
      2. Toutes les étapes du diagnostic
      3. Progression pendant ou après un traitement avec au moins 2 lignes de traitement antérieures, y compris un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton (BTK), après une période de sevrage de 14 jours

   3. Cohorte myélome multiple

      1. Rechute ou progression après un traitement avec au moins 3 traitements antérieurs comprenant un inhibiteur du protéasome, un médicament imide immunomodulateur (IMiD), le daratumumab et, si la greffe est éligible, une greffe de moelle osseuse (sauf si inapte à la greffe)

7. Ou Tumeurs solides histologiquement prouvées répondant aux critères suivants

   1. Les patients doivent avoir échoué, refusé ou ne pas être éligibles à d'autres thérapies standard (y compris la chimiothérapie, les thérapies hormonales, les thérapies dirigées par Her-2, le cas échéant) censées apporter un bénéfice clinique et répondre aux critères suivants

   2. Cohorte de cancer du sein triple négatif

      1. Cancer du sein triple négatif histologiquement documenté, ER/PR négatif (défini comme

         • Hybridation in situ (ISH) non amplifiée (rapport de HER2 à CEP17 < 2,0 ou nombre moyen de copies du gène HER2 par sonde unique < 4 signaux/cellule), ou
         • IHC 0 ou IHC 1+
      2. Au moins 1 ligne de chimiothérapie antérieure, mais pas plus de 5 lignes de chimiothérapie antérieures

   3. Cohorte du cancer de l'ovaire

      1. Cancer épithélial de l'ovaire métastatique prouvé histologiquement
      2. Traitement antérieur avec un régime de chimiothérapie contenant du platine
      3. Au moins 1 ligne de traitement antérieure, mais pas plus de 5 lignes de chimiothérapie antérieures

   4. Cohorte du cancer du pancréas

      1. Cancer du pancréas métastatique ou localement avancé prouvé histologiquement
      2. Au moins 1 ligne antérieure de chimiothérapie mais pas plus de 4 lignes antérieures de thérapie systémique
   5. Cohorte de sarcome des tissus mous 1) Sarcome des tissus mous avancé histologiquement prouvé à l'exclusion de tous les types de sarcome adipocytaire et de GIST 2) Au moins 1 ligne antérieure de traitement systémique (sauf si aucune norme de soins n'existe), mais pas plus de 5 lignes antérieures de traitement systémique thérapie

8. Cohorte de lymphome folliculaire

   1. Lymphome folliculaire histologiquement documenté
   2. Lymphome folliculaire récidivant et réfractaire nécessitant un traitement, après au moins deux traitements antérieurs, et s'il est traité par CART, alors signe de progression au plus tôt 3 mois après le traitement par CART
9. Comprend les procédures et les exigences de l'étude et fournit un consentement éclairé écrit et une autorisation pour la divulgation d'informations de santé protégées
10. Volonté et capable de se conformer aux exigences du protocole d'étude

Principaux critères d'exclusion

1. Les conditions médicales

   1. Antécédents connus de VIH
   2. Antécédents connus d'hépatite virale B, sauf si la charge virale du VHB est inférieure à la limite de quantification et hors traitement suppresseur de virus
   3. Connaître les antécédents d'hépatite C à moins que le traitement antiviral à visée curative ne soit terminé et que la charge virale du VHC soit inférieure à la limite de quantification.
   4. Infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral dans les 6 mois
   5. Hypertension non contrôlée (pression artérielle systolique (PAS) > 160 ou pression artérielle diastolique (PAD) > 100 sous traitement médical maximal)
   6. Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle
   7. Pneumopathie non résolue
   8. Neuropathie de grade ≥ 3
   9. Métastases actives connues du système nerveux central (SNC). Les sujets présentant des métastases du SNC précédemment traitées peuvent participer tant qu'ils sont cliniquement et radiologiquement stables pendant au moins 4 semaines après le traitement, ne présentent aucun signe de lésions nouvelles ou en expansion et sont sans stéroïdes et asymptomatiques pendant 28 jours avant l'administration du médicament à l'étude
   10. Antécédents connus d'atteinte méningée ou de carcinomatose méningée
   11. Compression de la moelle épinière non définitivement traitée par chirurgie et/ou radiothérapie, ou compression de la moelle épinière précédemment diagnostiquée et traitée sans preuve que la maladie est cliniquement stable depuis > 2 semaines avant la visite de dépistage
   12. Présence de cataractes cliniquement significatives
   13. Deuxième tumeur maligne, à l'exception des carcinomes basocellulaires ou épidermoïdes localisés de la peau, du cancer de la prostate localisé ou d'une autre tumeur maligne en rémission ou stable et pour laquelle les patients n'ont pas suivi de traitement anticancéreux actif depuis 2 ans
   14. Enceinte ou allaitante. Si le β-HCG est élevé, éligible si l'échographie confirme l'absence de grossesse.
   15. Démence ou statut métallique significativement altéré
   16. Occlusion intestinale nécessitant une prise en charge médicale moins de 4 semaines avant le dépistage
   17. Incapacité à tolérer une prise orale comprenant 2 repas complets par jour (ou l'équivalent) ou des pilules à avaler.
   18. Ascite récurrente nécessitant une paracentèse plus fréquemment que toutes les 4 semaines ou dans les 14 jours suivant le dépistage.
   19. Perte de poids de plus de 10 % au cours des 3 mois précédant le dépistage

2. Traitement antérieur/concomitant

   1. Greffe allogénique antérieure de cellules souches
   2. Sous antibiothérapie systémique, antifongique ou antivirale
   3. Facteurs de croissance des globules blancs (WBC) administrés dans les 14 jours suivant la visite de dépistage
   4. Traitement du cancer dans les 14 jours précédant le traitement avec le médicament à l'étude
   5. Sur les médicaments à index thérapeutique étroit qui sont des substrats sensibles du CYP3A, de la P-gp ou de la BCRP (ou la prudence est justifiée avec l'approbation du commanditaire).
   6. Sur tout médicament connu pour allonger l'intervalle QTc (p. ex., certains antiarythmiques, antimicrobiens) qui ne peuvent pas être arrêtés ou interrompus 72 heures avant la dose du jour 1 jusqu'au jour 2, et 72 heures avant la dose du jour 15 jusqu'au jour 16 (dosage BID) ou la Dose du jour 22 jusqu'au jour 23 (dosage QD), dans le cycle 1 (voir la section 7.6.1 pour une liste des médicaments).
   7. Sous corticothérapie systémique pour indication non tumorale à dose quotidienne équivalente à >10mg de Prednisone
3. Expérience d'étude clinique antérieure/concurrente a. Participation à un autre essai clinique (sauf dans la phase d'observation ou une étude observationnelle), ou exposition à tout agent expérimental dans les 14 jours précédant le traitement avec le médicament à l'étude

4. Évaluations de laboratoire

   1. Formule sanguine complète (FSC) :

      Monothérapie et Chimiothérapie Combinaisons 1 et 2 :

      1. NAN < 1,0 × 10^9/L
      2. PLT < 75 × 10^9/L

      3. Hb < 9,0 g/dL

         Combinaison de chimiothérapie Groupe 3 :

      1) ANC < 1,5 × 10^9/L 2) PLT < 100 × 10^9/L 3) Hb < 9,0 g/dL

      Groupes 1 et 2 combinés de monothérapie et de chimiothérapie :

   2. Clairance de la créatinine calculée (Cockcroft-Gault) < 40 mL/min

Combinaison de chimiothérapie Groupe 3 :

b. Clairance calculée de la créatinine (Cockcroft-Gault) < 50 mL/min c. Fonction hépatique

1. ASAT > 2,0 × LSN

2. ALT > 2,0 × LSN d. Bilirubine totale > 1,5 x LSN e. Albumine < 2,8 g/dL 5. Exclusion ECG a. Intervalle QTc de dépistage > 450 millisecondes pour les hommes et QTc > 470 ms pour les femmes (corrigé par Fridericia) 6. Autres exclusions

   1. Refus ou incapacité d'effectuer toutes les visites d'étude prévues
   2. Refus ou incapacité de fournir une biopsie récente ou un échantillon de moelle osseuse avant l'inscription et pendant l'étude ; Remarque : certaines exceptions peuvent être autorisées, autorisant des échantillons d'archives avant le traitement ou pour les sujets pour lesquels un échantillon n'est pas requis pour un test positif aux biomarqueurs
   3. Maladies ou conditions médicales importantes, telles qu'évaluées par les enquêteurs et Cyteir, qui augmenteraient considérablement le rapport risque-bénéfice de la participation à l'étude. Cela inclut, mais sans s'y limiter, l'infarctus aigu du myocarde, la thrombose artérielle, les saignements gastro-intestinaux importants ou l'angor instable au cours des 6 derniers mois, le diabète sucré non contrôlé, les infections actives actuelles, l'état immunodéprimé sévère et l'insuffisance cardiaque congestive Classe de la New York Heart Association (NYHA) III-IV, fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 40 % d : association de chimiothérapie Groupe 3 uniquement : antécédents connus de déficit en dhydropyrimidine déshydrogénase