Badanie fazy 1/2 CYT-0851 w nowotworach złośliwych z komórek B i zaawansowanych guzach litych

Kluczowe kryteria włączenia do fazy 1

1. Mężczyzna lub kobieta w wieku ≥18 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody.

   1. Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą być w okresie laktacji ani ciąży, co zostanie potwierdzone ujemnym wynikiem testu ciążowego z surowicy najpóźniej 30 dni przed włączeniem do badania i w ciągu 72 godzin przed pierwszym podaniem CYT-0851
   2. Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą być dawczyniami komórek jajowych podczas badania i przez co najmniej 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku i muszą wyrazić zgodę na dalsze stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w okresie przesiewowym w celu pierwszego podania badanego leku do 90 dni po ostatnią dawkę badanego leku
   3. Mężczyźni, którzy nie przeszli wazektomii, muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji podczas badania i do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku oraz na nieoddawanie nasienia w trakcie badania i przez co najmniej 90 dni po ostatniej dawce dawka badanego leku
2. Stan wydajności ECOG 0-1
3. Mierzalna choroba zdefiniowana przez specyficzne dla choroby kryteria odpowiedzi

4. Potwierdzone histologicznie nowotwory z komórek B, spełniające następujące kryteria:

   1. Nawracający, oporny na leczenie chłoniak nieziarniczy z komórek B wymagający leczenia, po co najmniej dwóch wcześniejszych terapiach, a jeśli przeszczepiono, to co najmniej 3 miesiące po autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych, a jeśli leczono CART, to dowód progresji nie wcześniej niż 3 miesiące leczenie po CART lub
   2. Nawracająca, oporna na leczenie przewlekła białaczka limfocytowa wymagająca leczenia po co najmniej dwóch wcześniejszych terapiach, w tym terapii BTK i inhibitorem BCL-2 (o ile nie kwalifikuje się do takiej terapii), lub
   3. W przypadku szpiczaka mnogiego, nawracającego lub progresywnego w trakcie lub po leczeniu co najmniej trzema wcześniejszymi terapiami, które obejmowały inhibitor proteasomu, imid, daratumumab oraz, jeśli kwalifikuje się do przeszczepu, przeszczep szpiku kostnego (chyba że nie kwalifikuje się do przeszczepu) lub

5. Potwierdzony histologicznie guz lity spełniający następujące kryteria:

   1. Pacjenci musieli nie kwalifikować się do dalszego standardowego leczenia (w tym chemioterapii, terapii hormonalnej, terapii ukierunkowanej na Her-2) lub odmówić lub nie kwalifikować się do dalszego standardowego leczenia, które ma przynieść korzyści kliniczne, i spełniać następujące kryteria
   2. Rak piersi z przerzutami (w tym ER/PR dodatni lub ujemny, Her-2 dodatni i ujemny, potrójnie ujemny), leczony co najmniej 1 wcześniejszą terapią choroby przerzutowej lub
   3. nawracający rak płaskonabłonkowy głowy i szyi (HNSCC) (zwiększenie dawki) lub HNSCC z dodatnim wynikiem na obecność wirusa brodawczaka ludzkiego (HPV+) (zwiększenie dawki i uzupełnienie), leczony co najmniej 1 wcześniejszą terapią lub
   4. Rak jajnika postępujący po co najmniej wcześniejszej chemioterapii opartej na platynie i terapii inhibitorem PARP lub
   5. Mięsak tkanek miękkich leczony co najmniej jedną linią wcześniejszej terapii systemowej lub
   6. Nawracający rak trzustki z przerzutami lub miejscowo zaawansowany po chemioterapii pierwszego rzutu (tylko pacjenci uzupełniający lub pacjenci skojarzeni) lub

   7. Potwierdzony histologicznie zaawansowany drobnokomórkowy rak płuca (SCLC) (tylko pacjenci z monoterapią uzupełniającą).

      1. Pacjenci z mieszaną histologią nie są dopuszczani
      2. Wcześniejsze leczenie schematem chemioterapii zawierającym platynę bez oznak progresji w ciągu 90 dni od ostatniej dawki platyny i anty-PD-(L)1, o ile nie ma przeciwwskazań
      3. Co najmniej 1 wcześniejsza linia chemioterapii, ale nie więcej niż 3 wcześniejsze linie terapii
6. Rozumie procedury i wymagania badania oraz zapewnia pisemną świadomą zgodę i upoważnienie do ujawnienia chronionych informacji zdrowotnych
7. Chęć i zdolność do przestrzegania wymagań protokołu badania
8. Ognisko chorobowe nadające się do biopsji i chętne do wykonania biopsji wymaganej do wypełnienia lub eskalacji dawki, jeśli zostanie uznane za niebezpieczne (wymagana zgoda na udział w badaniu przez Monitor Medyczny) dostarczyć próbkę archiwalną nie starszą niż 12 miesięcy

Kluczowe kryteria włączenia do fazy 2

1. Mężczyzna lub kobieta w wieku ≥18 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody.

   1. Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą być w okresie laktacji ani ciąży, co zostanie potwierdzone ujemnym wynikiem testu ciążowego z surowicy najpóźniej 30 dni przed włączeniem do badania i w ciągu 72 godzin przed pierwszym podaniem CYT-0851
   2. Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą być dawcami komórek jajowych podczas badania i przez co najmniej 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku i muszą wyrazić zgodę na dalsze stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w okresie przesiewowym w celu pierwszego podania badanego leku do 90 dni po ostatnią dawkę badanego leku
   3. Mężczyźni, którzy nie przeszli wazektomii, muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji podczas badania i do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku oraz na nieoddawanie nasienia w trakcie badania i przez co najmniej 90 dni po ostatniej dawce dawka badanego leku
2. Stan wydajności ECOG 0-1
3. Mierzalna choroba zdefiniowana przez specyficzne dla choroby kryteria odpowiedzi
4. Miejsce zmiany chorobowej nadające się do biopsji i chętne do poddania się biopsji w celu określenia statusu biomarkera lub, jeśli zostanie uznane za niebezpieczne (zgoda na udział w badaniu wymagana przez Monitor Medyczny), próbka archiwalna ≤ 12 miesięcy w celu określenia statusu biomarkera .
5. Dodatni biomarker w niedawnej biopsji lub próbce szpiku kostnego, jeśli jest to wymagane dla określonej kohorty.

6. Potwierdzone histologicznie nowotwory z komórek B, spełniające następujące kryteria:

   1. Kohorta DLBCL

      1. Histologicznie udokumentowany chłoniak DLBCL lub chłoniak podwójnego trafienia (chłoniak z komórek B, nieklasyfikowalny, z cechami pośrednimi między rozlanym chłoniakiem z dużych komórek B a chłoniakiem Burkitta z translokacjami BCL2 i MYC (klasyfikacja WHO)
      2. Postęp w trakcie lub po leczeniu co najmniej dwiema wcześniejszymi liniami terapii, w tym R-CHOP lub równoważną terapią pierwszego rzutu
      3. W przypadku przeszczepu co najmniej 3 miesiące po autologicznym przeszczepie komórek macierzystych
      4. W przypadku leczenia CART objawy progresji nie wcześniej niż 3 miesiące po leczeniu CART

   2. Kohorta MCL

      1. MCL udokumentowany histologicznie
      2. Dowolny etap diagnozy
      3. Postęp w trakcie lub po leczeniu co najmniej 2 wcześniejszymi liniami terapii, w tym inhibitorem kinazy tyrozynowej Brutona (BTK), po 14-dniowym okresie wymywania

   3. Kohorta szpiczaka mnogiego

      1. Nawrót lub progresja po leczeniu co najmniej 3 wcześniejszymi terapiami, które obejmują inhibitor proteasomu, lek immunomodulujący imid (IMiD), daratumumab oraz, jeśli kwalifikuje się do przeszczepu, przeszczep szpiku kostnego (chyba że nie kwalifikuje się do przeszczepu)

7. Lub Potwierdzone histologicznie guzy lite spełniające następujące kryteria

   1. Pacjenci musieli nie kwalifikować się do dalszego standardowego leczenia (w tym chemioterapii, terapii hormonalnej, terapii ukierunkowanej na Her-2) lub odmówić lub nie kwalifikować się do dalszego standardowego leczenia, które ma przynieść korzyści kliniczne, i spełniać następujące kryteria

   2. Kohorta potrójnie ujemnego raka piersi

      1. Udokumentowany histologicznie potrójnie ujemny rak piersi, ER/PR ujemny (zdefiniowany jako

         • Hybrydyzacja in situ (ISH) bez amplifikacji (stosunek HER2 do CEP17 < 2,0 lub średnia liczba kopii genu HER2 pojedynczej sondy < 4 sygnały/komórkę) lub
         • IHC 0 lub IHC 1+
      2. Co najmniej 1 wcześniejsza linia chemioterapii, ale nie więcej niż 5 wcześniejszych linii chemioterapii

   3. Kohorta raka jajnika

      1. Potwierdzony histologicznie nabłonkowy rak jajnika z przerzutami
      2. Wcześniejsze leczenie chemioterapią zawierającą platynę
      3. Co najmniej 1 wcześniejsza linia terapii, ale nie więcej niż 5 wcześniejszych linii chemioterapii

   4. Kohorta raka trzustki

      1. Potwierdzony histologicznie rak trzustki z przerzutami lub miejscowo zaawansowany
      2. Co najmniej 1 wcześniejsza linia chemioterapii, ale nie więcej niż 4 wcześniejsze linie terapii systemowej
   5. Kohorta mięsaków tkanek miękkich 1) Potwierdzony histologicznie zaawansowany mięsak tkanek miękkich z wyłączeniem wszystkich typów mięsaków adipocytarnych i GIST 2) Co najmniej 1 wcześniejsza linia leczenia systemowego (chyba że nie istnieje standard postępowania), ale nie więcej niż 5 wcześniejszych linii ogólnoustrojowego terapia

8. Kohorta chłoniaka grudkowego

   1. Histologicznie udokumentowany chłoniak grudkowy
   2. Nawracający, oporny na leczenie chłoniak grudkowy wymagający leczenia, po co najmniej dwóch wcześniejszych terapiach, a jeśli był leczony CART, wówczas objawy progresji nie wcześniej niż 3 miesiące po leczeniu CART
9. Rozumie procedury i wymagania badania oraz zapewnia pisemną świadomą zgodę i upoważnienie do ujawnienia chronionych informacji zdrowotnych
10. Chęć i zdolność do przestrzegania wymagań protokołu badania

Kluczowe kryteria wykluczenia

1. Warunki medyczne

   1. Znana historia HIV
   2. Znana historia wirusowego zapalenia wątroby typu B, chyba że miano wirusa HBV jest poniżej granicy oznaczalności i nie stosuje się terapii supresyjnej
   3. Znajomość historii wirusowego zapalenia wątroby typu C, chyba że zakończono leczenie przeciwwirusowe z zamiarem wyleczenia, a miano wirusa HCV jest poniżej granicy oznaczalności.
   4. Zawał mięśnia sercowego lub udar w ciągu 6 miesięcy
   5. Niekontrolowane nadciśnienie (skurczowe ciśnienie krwi (SBP) > 160 lub rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) > 100 przy maksymalnym leczeniu zachowawczym)
   6. Historia śródmiąższowej choroby płuc
   7. Nierozwiązane zapalenie płuc
   8. Neuropatia stopnia ≥ 3
   9. Znane aktywne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do OUN mogą uczestniczyć, o ile są stabilni klinicznie i radiologicznie przez co najmniej 4 tygodnie po leczeniu, nie mają dowodów na nowe lub powiększające się zmiany oraz nie przyjmują sterydów i nie mają objawów przez 28 dni przed podaniem badanego leku
   10. Znana historia zajęcia opon mózgowo-rdzeniowych lub raka opon mózgowo-rdzeniowych
   11. Ucisk rdzenia kręgowego nie leczony ostatecznie chirurgicznie i/lub radioterapią lub wcześniej zdiagnozowany i leczony ucisk rdzenia kręgowego bez dowodów na to, że choroba była klinicznie stabilna przez > 2 tygodnie przed wizytą przesiewową
   12. Obecność klinicznie istotnej zaćmy
   13. Drugi nowotwór złośliwy, z wyjątkiem leczonego raka podstawnokomórkowego lub zlokalizowanego raka płaskonabłonkowego skóry, zlokalizowanego raka gruczołu krokowego lub innego nowotworu złośliwego, który jest w remisji lub stabilny i w przypadku którego pacjenci nie stosowali aktywnej terapii przeciwnowotworowej przez 2 lata
   14. Ciąża lub karmienie piersią. Jeśli β-HCG jest podwyższone, kwalifikuje się, jeśli USG potwierdzi brak ciąży.
   15. Demencja lub znacząco zmieniony stan metalu
   16. Niedrożność jelit wymagająca leczenia medycznego na mniej niż 4 tygodnie przed badaniem przesiewowym
   17. Niezdolność do tolerowania przyjmowania doustnego, które obejmuje 2 pełne posiłki dziennie (lub odpowiednik) lub połykanie tabletek.
   18. Nawracające wodobrzusze wymagające paracentezy częściej niż co 4 tygodnie lub w ciągu 14 dni od skriningu.
   19. Utrata masy ciała o ponad 10% w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym

2. Wcześniejsza/jednoczesna terapia

   1. Wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych
   2. W ogólnoustrojowej terapii antybiotykowej, przeciwgrzybiczej lub przeciwwirusowej
   3. Czynniki wzrostu białych krwinek (WBC) podane w ciągu 14 dni od wizyty przesiewowej
   4. Leczenie raka w ciągu 14 dni przed leczeniem badanym lekiem
   5. Na lekach o wąskim indeksie terapeutycznym, które są wrażliwymi substratami CYP3A, P-gp lub BCRP (lub należy zachować ostrożność za zgodą sponsora).
   6. Na każdym leku, o którym wiadomo, że wydłuża odstęp QTc (np. niektóre leki przeciwarytmiczne, leki przeciwdrobnoustrojowe), którego nie można odstawić ani przerwać na 72 godziny przed podaniem dawki od dnia 1. do dnia 2. i 72 godziny przed podaniem dawki od dnia 15. do dnia 16. Dawka od dnia 22. do dnia 23. (dawkowanie raz na dobę), w cyklu 1 (lista leków znajduje się w punkcie 7.6.1).
   7. O ogólnoustrojowym leczeniu kortykosteroidami we wskazaniach niezwiązanych z nowotworami w dziennej dawce równoważnej >10 mg prednizonu
3. Wcześniejsze/równoczesne doświadczenie w badaniach klinicznych Uczestnictwo w innym badaniu klinicznym (chyba że w fazie obserwacji lub badaniu obserwacyjnym) lub ekspozycja na jakikolwiek badany czynnik w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem

4. Oceny laboratoryjne

   1. Pełna morfologia krwi (CBC):

      Monoterapia i kombinacja chemioterapii 1 i 2:

      1. ANC < 1,0 × 10^9/L
      2. PLT < 75 × 10^9/L

      3. Hgb < 9,0 g/dl

         Chemioterapia skojarzona Grupa 3:

      1) ANC < 1,5 × 10^9/l 2) PLT < 100 × 10^9/l 3) Hgb < 9,0 g/dl

      Monoterapia i chemioterapia skojarzona Grupy 1 i 2:

   2. Obliczony klirens kreatyniny (Cockcroft-Gault) < 40 ml/min

Chemioterapia skojarzona Grupa 3:

b. Obliczony klirens kreatyniny (Cockcroft-Gault) < 50 ml/min c. Czynność wątroby

1. AspAT > 2,0 × GGN

2. AlAT > 2,0 × GGN d. Bilirubina całkowita > 1,5 x GGN e. Albumina < 2,8 g/dl 5. Wykluczenie EKG a. Przesiewowy odstęp QTc > 450 milisekund u mężczyzn i QTc > 470 ms u kobiet (skorygowany przez Fridericię) 6. Inne wyłączenia

   1. Niechęć lub niemożność odbycia wszystkich zaplanowanych wizyt studyjnych
   2. Nie chcą lub nie mogą dostarczyć ostatniej biopsji lub próbki szpiku kostnego przed rejestracją i podczas badania; Uwaga: pewne wyjątki mogą być dozwolone, dopuszczając próbki archiwalne przed leczeniem lub w przypadku osób, u których próbka nie jest wymagana do uzyskania pozytywnego wyniku testu na obecność biomarkerów
   3. Istotne choroby lub stany medyczne, w ocenie badaczy i Cyteir, które znacznie zwiększyłyby stosunek ryzyka do korzyści uczestnictwa w badaniu. Obejmuje to między innymi ostry zawał mięśnia sercowego, zakrzepicę tętnic, znaczne krwawienie z przewodu pokarmowego lub niestabilną dławicę piersiową w ciągu ostatnich 6 miesięcy niekontrolowaną cukrzycę, obecne aktywne infekcje, stan ciężkiego obniżenia odporności i zastoinową niewydolność serca Klasa New York Heart Association (NYHA) III-IV, frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 40% d: Chemioterapia skojarzona Tylko grupa 3: znany niedobór dehydrogenazy dhydropirymidynowej w wywiadzie