En fase 1/2 undersøgelse af CYT-0851 i B-celle maligniteter og avancerede solide tumorer

Nøglefase 1 inklusionskriterier

1. Mand eller kvinde ≥18 år på tidspunktet for informeret samtykke.

   1. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal være ikke-ammende, ikke gravide som bekræftet af en negativ serumgraviditetstest højst 30 dage før indskrivning og inden for 72 timer før den første administration af CYT-0851
   2. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder må ikke donere æg under undersøgelsen og i mindst 90 dage efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet og skal acceptere at fortsætte med at bruge en effektiv præventionsmetode i screeningsperioden til den første administration af undersøgelseslægemidlet indtil 90 dage efter sidste dosis af undersøgelsesmiddel
   3. Mandlige forsøgspersoner, der ikke har fået foretaget en vasektomi, skal acceptere at bruge en effektiv præventionsmetode under undersøgelsen og indtil 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet og ikke at donere sæd under undersøgelsen og i mindst 90 dage efter den sidste. dosis af undersøgelsesmiddel
2. ECOG Performance Status på 0-1
3. Målbar sygdom defineret af sygdomsspecifikke responskriterier

4. Histologisk påviste B-celle maligniteter, der opfylder følgende kriterier:

   1. Recidiverende, refraktær B-celle non-Hodgkin lymfom, der kræver behandling, efter mindst to tidligere behandlinger, og hvis transplanteret, derefter mindst 3 måneder efter autolog stamcelletransplantation, og hvis CART-behandlet, derefter tegn på progression tidligst 3 måneder efter CART behandling, eller
   2. Tilbagefaldende, refraktær kronisk lymfatisk leukæmi, der kræver behandling efter mindst to tidligere behandlinger, inklusive BTK- og BCL-2-hæmmerbehandling (medmindre den er uegnet til en sådan behandling), eller
   3. For myelomatose, recidiverende eller progressivt på eller efter behandling med mindst tre tidligere behandlinger, der omfattede en proteasomhæmmer, en imid, daratumumab, og hvis transplantation er kvalificeret, en knoglemarvstransplantation (medmindre uegnet til transplantation) eller

5. Histologisk dokumenteret solid tumor, der opfylder følgende kriterier:

   1. Patienter skal have fejlet, nægtet eller ikke være berettiget til yderligere standardbehandlinger (inklusive kemoterapi, hormonbehandlinger, Her-2-rettede behandlinger, alt efter hvad der er relevant) forventes at give kliniske fordele og opfylde følgende kriterier
   2. Metastatisk brystkræft (herunder ER/PR positiv eller negativ, Her-2 positiv og negativ, tredobbelt negativ), behandlet med mindst 1 tidligere behandling for metastatisk sygdom, eller
   3. Tilbagevendende planocellulært karcinom i hoved og hals (HNSCC) (dosiseskalering) eller humant papillomavirus-positivt (HPV+) HNSCC (dosis-eskalering og tilbagefyldning), behandlet med mindst 1 forudgående behandling, eller
   4. Ovariecancer, progressiv efter behandling med mindst tidligere platinbaseret kemoterapi og behandling med en PARP-hæmmer eller
   5. Bløddelssarkom, behandlet med mindst én linje af tidligere systemisk terapi, eller
   6. Tilbagevendende metastatisk eller lokalt fremskreden bugspytkirtelkræft efter førstelinjekemoterapi (kun tilbagefyldnings- eller kombinationspatienter) eller

   7. Histologisk dokumenteret avanceret småcellet lungekræft (SCLC) (kun monoterapi-backfill-patienter).

      1. Patienter med blandet histologi er ikke tilladt
      2. Tidligere behandling med platinholdigt kemoterapiregime uden tegn på progression inden for 90 dage efter sidste dosis platinmiddel og anti-PD-(L)1, medmindre kontraindiceret
      3. Mindst 1 tidligere kemoterapilinje, men ikke mere end 3 tidligere terapilinjer
6. Forstår undersøgelsens procedurer og krav og giver skriftligt informeret samtykke og autorisation til videregivelse af beskyttede sundhedsoplysninger
7. Villig og i stand til at overholde kravene i studieprotokollen
8. Sygdomssted, der er modtageligt for en biopsi og er villig til at gennemgå biopsi, der kræves for tilbagefyldning eller til dosis-eskalering, hvis det anses for usikkert (godkendelse til at deltage i undersøgelsen krævet af den medicinske monitor) giver en arkivprøve ≤ 12 måneder gammel

Nøglefase 2 inklusionskriterier

1. Mand eller kvinde ≥18 år på tidspunktet for informeret samtykke.

   1. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal være ikke-ammende, ikke gravide som bekræftet af en negativ serumgraviditetstest højst 30 dage før indskrivning og inden for 72 timer før den første administration af CYT-0851
   2. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder må ikke donere æg under undersøgelsen og i mindst 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet og skal acceptere at fortsætte med at bruge en effektiv præventionsmetode i screeningsperioden til første undersøgelseslægemiddeladministration indtil 90 dage efter. den sidste dosis af undersøgelsesmiddel
   3. Mandlige forsøgspersoner, der ikke har fået foretaget en vasektomi, skal acceptere at bruge en effektiv præventionsmetode under undersøgelsen og indtil 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet og ikke at donere sæd under undersøgelsen og i mindst 90 dage efter den sidste. dosis af undersøgelsesmiddel
2. ECOG Performance Status på 0-1
3. Målbar sygdom defineret af sygdomsspecifikke responskriterier
4. Sygdomssted, der er modtageligt for en biopsi og villig til at gennemgå en biopsi til bestemmelse af biomarkørstatus, eller, hvis det anses for usikkert (godkendelse til at deltage i undersøgelsen krævet af Medical Monitor), arkivprøve ≤ 12 måneder gammel til bestemmelse af biomarkørstatus .
5. Biomarkør positiv på nylig biopsi eller knoglemarvsprøve, hvis det er nødvendigt for den specifikke kohorte.

6. Histologisk påviste B-celle maligniteter, der opfylder følgende kriterier:

   1. DLBCL-kohorte

      1. Histologisk dokumenteret DLBCL eller dobbelthit lymfom (B-cellelymfom, uklassificerbart, med træk mellem diffust storcellet B-celle lymfom og Burkitt lymfom med BCL2 og MYC translokationer (WHO klassifikation)
      2. Fremskridt på eller efter behandling med mindst to tidligere behandlingslinjer, inklusive R-CHOP eller tilsvarende førstelinjebehandling
      3. Hvis transplanteret, så mindst 3 måneder efter autolog stamcelletransplantation
      4. Hvis CART-behandlet, så tegn på progression ikke tidligere end 3 måneder efter CART-behandling

   2. MCL kohorte

      1. Histologisk dokumenteret MCL
      2. Ethvert stadie i diagnosen
      3. Fremskridt på eller efter behandling med mindst 2 tidligere behandlingslinjer, inklusive en Bruton tyrosinkinase (BTK) hæmmer, efter en 14-dages udvaskningsperiode

   3. Myelom kohorte

      1. Tilbagefald eller fremskridt efter behandling med mindst 3 tidligere behandlinger, der inkluderer en proteasomhæmmer, et immunmodulerende imidlægemiddel (IMiD), daratumumab og, hvis transplantation er berettiget, en knoglemarvstransplantation (medmindre uegnet til transplantation)

7. Eller histologisk dokumenterede solide tumorer, der opfylder følgende kriterier1

   1. Patienter skal have fejlet, nægtet eller ikke være berettiget til yderligere standardbehandlinger (inklusive kemoterapi, hormonbehandlinger, Her-2-rettede behandlinger, alt efter hvad der er relevant) forventes at give kliniske fordele og opfylde følgende kriterier

   2. Tredobbelt negativ brystkræftkohorte

      1. Histologisk dokumenteret tredobbelt negativ brystkræft, ER/PR negativ (defineret som

         • In situ hybridisering (ISH) ikke-amplificeret (forholdet mellem HER2 og CEP17 < 2,0 eller enkelt probe gennemsnitligt HER2 genkopiantal < 4 signaler/celle), eller
         • IHC 0 eller IHC 1+
      2. Mindst 1 tidligere kemoterapilinje, men ikke mere end 5 tidligere kemoterapilinjer

   3. Ovariekræft kohorte

      1. Histologisk dokumenteret metastatisk epitelial ovariecancer
      2. Forudgående behandling med en platinholdig kemoterapikur
      3. Mindst 1 tidligere terapilinje, men ikke mere end 5 tidligere kemoterapilinjer

   4. Pancreas cancer kohorte

      1. Histologisk dokumenteret metastatisk eller lokalt fremskreden bugspytkirtelkræft
      2. Mindst 1 tidligere linje med kemoterapi, men ikke mere end 4 tidligere linjer med systemisk terapi
   5. Blødt vævssarkom-kohorte 1) Histologisk dokumenteret avanceret bløddelssarkom, eksklusive alle typer adipocytisk sarkom og GIST 2) Mindst 1 tidligere systemisk behandlingslinje (medmindre der ikke findes nogen standardbehandling), men ikke mere end 5 tidligere linjer med systemisk behandling terapi

8. Follikulært lymfom kohorte

   1. Histologisk dokumenteret follikulært lymfom
   2. Tilbagefaldende, refraktær follikulær lymfom, der kræver behandling, efter mindst to tidligere behandlinger, og hvis CART-behandlet, så tegn på progression tidligst 3 måneder efter CART-behandling
9. Forstår undersøgelsens procedurer og krav og giver skriftligt informeret samtykke og autorisation til videregivelse af beskyttede sundhedsoplysninger
10. Villig og i stand til at overholde kravene i studieprotokollen

Nøgleudelukkelseskriterier

1. Medicinske forhold

   1. Kendt historie om HIV
   2. Kendt historie med viral hepatitis B, medmindre HBV viral load er under grænsen for kvantificering og uden viral suppressiv terapi
   3. Kend historie med hepatitis C, medmindre antiviral behandling med helbredende hensigt er afsluttet, og HCV viral belastning er under kvantificeringsgrænsen.
   4. Myokardieinfarkt eller slagtilfælde inden for 6 måneder
   5. Ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk (SBP) > 160 eller diastolisk blodtryk (DBP) >100 ved maksimal medicinsk behandling)
   6. Anamnese med interstitiel lungesygdom
   7. Uløst lungebetændelse
   8. Grad ≥ 3 neuropati
   9. Kendte metastaser i det aktive centralnervesystem (CNS). Forsøgspersoner med tidligere behandlede CNS-metastaser kan deltage, så længe de er klinisk og radiologisk stabile i mindst 4 uger efter behandling, har ingen tegn på nye eller forstørrede læsioner og er uden steroider og asymptomatiske i 28 dage før dosering med undersøgelsesmedicin
   10. Kendt historie med meningeal involvering eller meningeal carcinomatose
   11. Rygmarvskompression, der ikke er endeligt behandlet med kirurgi og/eller stråling, eller tidligere diagnosticeret og behandlet rygmarvskompression uden bevis for, at sygdommen har været klinisk stabil i > 2 uger før screeningsbesøget
   12. Tilstedeværelse af klinisk signifikant grå stær
   13. Anden malignitet, undtagen behandlede basalcelle- eller lokaliserede pladehudcarcinomer, lokaliseret prostatacancer eller anden malignitet, der er i remission eller stabil, og for hvilke patienter ikke har været i aktiv anti-cancerbehandling i 2 år
   14. Gravid eller ammende. Hvis β-HCG er forhøjet, kvalificeret, hvis ultralyd bekræfter fravær af graviditet.
   15. Demens eller væsentligt ændret metalstatus
   16. Tarmobstruktion, der kræver medicinsk behandling mindre end 4 uger før screening
   17. Manglende evne til at tolerere oralt indtag, der inkluderer 2 fulde måltider om dagen (eller tilsvarende) eller synke piller.
   18. Tilbagevendende ascites, der kræver paracentese hyppigere end hver 4. uge eller inden for 14 dage efter screening.
   19. Vægttab på mere end 10 % i løbet af de foregående 3 måneder før screening

2. Forudgående/Samtidig terapi

   1. Tidligere allogen stamcelletransplantation
   2. På systemisk antibiotika, svampedræbende eller antiviral behandling
   3. Hvide blodlegemer (WBC) vækstfaktorer administreret inden for 14 dage efter screeningsbesøget
   4. Kræftbehandling inden for 14 dage før behandling med undersøgelseslægemiddel
   5. På medicin med snævert terapeutisk indeks, der er følsomme substrater af CYP3A, P-gp eller BCRP (eller forsigtighed er berettiget med godkendelse af sponsoren).
   6. På ethvert lægemiddel, der vides at forlænge QTc-intervallet (f.eks. visse antiarytmika, antimikrobielle midler), som ikke kan seponeres eller afbrydes 72 timer før dag 1-dosis til og med dag 2 og 72 timer før dag 15-dosis indtil dag 16 (to gange dagligt) eller Dag 22 dosis indtil dag 23 (QD dosering), i cyklus 1 (se afsnit 7.6.1 for en liste over lægemidler).
   7. På systemisk kortikosteroidbehandling til ikke-tumorindikation ved en daglig dosis svarende til >10mg Prednison
3. Tidligere/samtidig klinisk undersøgelseserfaring a. Deltagelse i et andet klinisk forsøg (medmindre i observationsfasen eller en observationsundersøgelse) eller eksponering for et hvilket som helst forsøgsmiddel inden for 14 dage før behandling med undersøgelseslægemidlet

4. Laboratorievurderinger

   1. Komplet blodtælling (CBC):

      Monoterapi og kemoterapi kombination 1 og 2:

      1. ANC < 1,0 × 10^9/L
      2. PLT < 75 × 10^9/L

      3. Hgb < 9,0 g/dL

         Kemoterapi kombinationsgruppe 3:

      1) ANC < 1,5 × 10^9/L 2) PLT < 100 × 10^9/L 3) Hgb < 9,0 g/dL

      Monoterapi og kemoterapi kombinationsgruppe 1 og 2:

   2. Beregnet kreatininclearance (Cockcroft-Gault) < 40 ml/min

Kemoterapi kombinationsgruppe 3:

b. Beregnet kreatininclearance (Cockcroft-Gault) < 50 ml/min. c. Leverfunktion

1. AST > 2,0 × ULN

2. ALT > 2,0 × ULN d. Total bilirubin > 1,5 x ULN e. Albumin < 2,8 g/dL 5. EKG-udelukkelse a. Screening QTc-interval > 450 millisekunder for mænd og QTc > 470 ms for kvinder (korrigeret af Fridericia) 6. Andre undtagelser

   1. Uvillig eller ude af stand til at aflægge alle planlagte studiebesøg
   2. Uvillig eller ude af stand til at give en nylig biopsi eller knoglemarvsprøve før tilmelding og under studiet; Bemærk: Visse undtagelser kan være tilladt for at tillade arkivprøver før behandling eller for emner, hvor en prøve ikke er påkrævet til biomarkør positiv test
   3. Væsentlige medicinske sygdomme eller tilstande, som vurderet af efterforskerne og Cyteir, der ville øge risiko-benefit-forholdet væsentligt ved at deltage i undersøgelsen. Dette omfatter, men er ikke begrænset til, akut myokardieinfarkt, arteriel trombose, betydelig gastrointestinal blødning eller ustabil angina inden for de sidste 6 måneder ukontrolleret diabetes mellitus, aktuelle aktive infektioner, alvorligt immunkompromitteret tilstand og kongestiv hjertesvigt New York Heart Association (NYHA) klasse III-IV, venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 40 % d: Kun kemoterapikombinationsgruppe 3: kendt historie med dhydropyrimidindehydrogenase-mangel