Vaiheen 1/2 tutkimus CYT-0851:stä B-solujen pahanlaatuisissa kasvaimissa ja pitkälle edenneissä kiinteissä kasvaimissa

Keskeiset vaiheen 1 sisällyttämiskriteerit

1. Mies tai nainen ≥18-vuotias tietoisen suostumuksen ajankohtana.

   1. Hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten koehenkilöiden tulee olla imettämättömiä eivätkä raskaana, mikä on vahvistettu negatiivisella seerumin raskaustestillä enintään 30 päivää ennen ilmoittautumista ja 72 tunnin sisällä ennen CYT-0851:n ensimmäistä antoa
   2. Naispuoliset koehenkilöt, jotka voivat tulla raskaaksi, eivät saa luovuttaa munasoluja tutkimuksen aikana ja vähintään 90 päivään viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen, ja heidän on suostuttava jatkavansa tehokkaan ehkäisymenetelmän käyttöä seulontajakson ajan ensimmäiseen tutkimuslääkkeen antamiseen asti 90 päivään viimeinen annos tutkimuslääkettä
   3. Miesten, joille ei ole tehty vasektomiaa, on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana ja 90 päivään asti viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen ja olemaan luovuttamatta siittiöitä tutkimuksen aikana ja vähintään 90 päivään viimeisen annoksen jälkeen. tutkimuslääkkeen annos
2. ECOG-suorituskykytila ​​0-1
3. Mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään sairauskohtaisilla vastekriteereillä

4. Histologisesti todistetut B-solun pahanlaatuiset kasvaimet, jotka täyttävät seuraavat kriteerit:

   1. Relapsoitunut, refraktaarinen B-solun non-Hodgkin-lymfooma, joka vaatii hoitoa, vähintään kahden aikaisemman hoidon jälkeen, ja jos se on siirretty, vähintään 3 kuukautta autologisen kantasolusiirron jälkeen ja jos CART-hoitoa, todiste etenemisestä aikaisintaan 3 kuukautta CART-hoidon jälkeinen tai
   2. Relapsoitunut, refraktorinen krooninen lymfaattinen leukemia, joka vaatii hoitoa vähintään kahden aikaisemman hoidon jälkeen, mukaan lukien BTK- ja BCL-2-inhibiittorihoito (ellei se ole kelvollinen sellaiseen hoitoon), tai
   3. Multippeli myelooma, joka on uusiutunut tai etenevä hoidon aikana tai sen jälkeen vähintään kolmella aikaisemmalla hoidolla, joihin sisältyi proteasomin estäjä, imidi, daratumumabi, ja jos siirtoon kelpaa, luuydinsiirto (ellei se sovellu siirtoon), tai

5. Histologisesti todistettu kiinteä kasvain, joka täyttää seuraavat kriteerit:

   1. Potilaiden on täytynyt epäonnistua, kieltäytyä tai olla oikeutettuja muihin standardihoitoihin (mukaan lukien kemoterapia, hormonihoidot, Her-2-ohjatut hoidot, tapauksen mukaan), joiden odotetaan tuottavan kliinistä hyötyä, ja jotka täyttävät seuraavat kriteerit
   2. Metastaattinen rintasyöpä (mukaan lukien ER/PR-positiivinen tai negatiivinen, Her-2-positiivinen ja -negatiivinen, kolminkertaisesti negatiivinen), joka on hoidettu vähintään yhdellä aikaisemmalla metastaattisen taudin hoidolla, tai
   3. Toistuva pään ja kaulan okasolusyöpä (HNSCC) (annoksen nosto) tai ihmisen papilloomaviruspositiivinen (HPV+) HNSCC (annoksen nosto ja täyttö), jota on hoidettu vähintään yhdellä aikaisemmalla hoidolla, tai
   4. Munasarjasyöpä, joka etenee vähintään aikaisemman platinapohjaisen kemoterapian ja PARP-estäjähoidon jälkeen
   5. Pehmytkudossarkooma, jota on hoidettu vähintään yhdellä aikaisemmalla systeemisellä hoidolla, tai
   6. Toistuva metastaattinen tai paikallisesti edennyt haimasyöpä ensilinjan kemoterapian jälkeen (vain täyttö- tai yhdistelmäpotilaat) tai

   7. Histologisesti todistettu pitkälle edennyt pienisoluinen keuhkosyöpä (SCLC) (vain monoterapiapotilaat).

      1. Potilaita, joiden histologia on sekoitettu, ei sallita
      2. Aiempi hoito platinaa sisältävällä kemoterapia-ohjelmalla ilman merkkejä etenemisestä 90 päivän kuluessa viimeisestä platina- ja anti-PD-(L)1-annoksesta, ellei se ole vasta-aiheista
      3. Vähintään 1 aikaisempi kemoterapiasarja, mutta enintään 3 aikaisempaa hoitolinjaa
6. Ymmärtää tutkimuksen menettelyt ja vaatimukset ja antaa kirjallisen tietoisen suostumuksen ja luvan suojattujen terveystietojen luovuttamiseen
7. Halukas ja kykenevä noudattamaan tutkimusprotokollan vaatimuksia
8. Sairauskohta, josta voidaan ottaa biopsia ja joka on valmis ottamaan biopsian, joka vaaditaan täyttöön tai annoksen nostamiseen, jos sitä pidetään vaarallisena (Lääketieteellisen monitorin edellyttämä hyväksyntä osallistua tutkimukseen), toimita arkistonäyte, jonka ikä on ≤ 12 kuukautta

Keskeiset vaiheen 2 sisällyttämiskriteerit

1. Mies tai nainen ≥18-vuotias tietoisen suostumuksen ajankohtana.

   1. Hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten koehenkilöiden tulee olla imettämättömiä eivätkä raskaana, mikä on vahvistettu negatiivisella seerumin raskaustestillä enintään 30 päivää ennen ilmoittautumista ja 72 tunnin sisällä ennen CYT-0851:n ensimmäistä antoa
   2. Naispuoliset koehenkilöt, jotka voivat tulla raskaaksi, eivät saa luovuttaa munasoluja tutkimuksen aikana ja vähintään 90 päivään viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen, ja heidän on suostuttava tehokkaan ehkäisymenetelmän käyttämiseen seulontajakson aikana ensimmäiseen tutkimuslääkkeen antamiseen asti 90 päivään viimeinen annos tutkimuslääkettä
   3. Miesten, joille ei ole tehty vasektomiaa, on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana ja 90 päivään asti viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen ja olemaan luovuttamatta siittiöitä tutkimuksen aikana ja vähintään 90 päivään viimeisen annoksen jälkeen. tutkimuslääkkeen annos
2. ECOG-suorituskykytila ​​0-1
3. Mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään sairauskohtaisilla vastekriteereillä
4. Sairauskohta, josta voidaan ottaa biopsia ja joka on valmis ottamaan biopsian biomarkkerin tilan määrittämiseksi, tai jos sitä pidetään vaarallisena (Lääketieteellisen monitorin edellyttämä hyväksyntä osallistua tutkimukseen), arkistonäyte ≤ 12 kuukautta vanha biomarkkerin tilan määrittämistä varten .
5. Biomarkkeripositiivinen äskettäisestä biopsiasta tai luuydinnäytteestä, jos se vaaditaan tietylle kohortille.

6. Histologisesti todistetut B-solun pahanlaatuiset kasvaimet, jotka täyttävät seuraavat kriteerit:

   1. DLBCL-kohortti

      1. Histologisesti dokumentoitu DLBCL tai kaksoislymfooma (B-solulymfooma, luokittelematon, ominaisuudet, jotka ovat diffuusin suurisolulymfooman ja Burkitt-lymfooman välissä BCL2- ja MYC-translokaatioineen (WHO-luokitus)
      2. Eteneminen hoidon aikana tai sen jälkeen vähintään kahdella aikaisemmalla hoitolinjalla, mukaan lukien R-CHOP tai vastaava ensilinjan hoito
      3. Jos siirretään, vähintään 3 kuukautta autologisen kantasolusiirron jälkeen
      4. Jos CART-hoitoa on hoidettu, on todisteita etenemisestä aikaisintaan 3 kuukautta CART-hoidon jälkeen

   2. MCL-kohortti

      1. Histologisesti dokumentoitu MCL
      2. Mikä tahansa diagnoosin vaihe
      3. Eteneminen hoidon aikana tai sen jälkeen vähintään kahdella aikaisemmalla hoitolinjalla, mukaan lukien Bruton-tyrosiinikinaasin (BTK) estäjä, 14 päivän huuhtoutumisjakson jälkeen

   3. Multippelin myelooman kohortti

      1. Relapsoitunut tai etenevä vähintään kolmella aikaisemmalla hoidolla, jotka sisältävät proteasomi-inhibiittoria, immunomoduloivaa imidi-lääkettä (IMiD), daratumumabia ja, jos siirtoon kelpaa, luuydinsiirtoa (ellei se sovi siirtoon)

7. Tai histologisesti todistetut kiinteät kasvaimet, jotka täyttävät seuraavat kriteeritl

   1. Potilaiden on täytynyt epäonnistua, kieltäytyä tai olla oikeutettuja muihin standardihoitoihin (mukaan lukien kemoterapia, hormonihoidot, Her-2-ohjatut hoidot, tapauksen mukaan), joiden odotetaan tuottavan kliinistä hyötyä, ja jotka täyttävät seuraavat kriteerit

   2. Kolminkertainen negatiivinen rintasyöpäkohortti

      1. Histologisesti dokumentoitu kolminkertaisesti negatiivinen rintasyöpä, ER/PR-negatiivinen (määritelty:

         • In situ -hybridisaatio (ISH) ei-amplifioitu (HER2:n suhde CEP17:ään < 2,0 tai yhden koettimen keskimääräinen HER2-geenikopiomäärä < 4 signaalia/solu), tai
         • IHC 0 tai IHC 1+
      2. Vähintään 1 aikaisempi kemoterapiasarja, mutta enintään 5 aikaisempaa kemoterapiasarjaa

   3. Munasarjasyöpäkohortti

      1. Histologisesti todistettu metastaattinen epiteelin munasarjasyöpä
      2. Aiempi hoito platinaa sisältävällä kemoterapia-ohjelmalla
      3. Vähintään 1 aikaisempi hoitolinja, mutta enintään 5 aikaisempaa kemoterapiasarjaa

   4. Haimasyöpäkohortti

      1. Histologisesti todistettu metastaattinen tai paikallisesti edennyt haimasyöpä
      2. Vähintään 1 aikaisempi kemoterapiasarja, mutta enintään 4 aikaisempaa systeemistä hoitoa
   5. Pehmytkudossarkooman kohortti 1) Histologisesti todistettu pitkälle edennyt pehmytkudossarkooma, lukuun ottamatta kaikentyyppisiä rasvakudossarkooman ja GIST:n tyyppejä 2) Vähintään yksi aikaisempi systeeminen hoitosarja (ellei hoidon standardia ole olemassa), mutta enintään 5 aikaisempaa systeemistä hoitoa terapiaa

8. Follikulaarinen lymfoomakohortti

   1. Histologisesti dokumentoitu follikulaarinen lymfooma
   2. Relapsoitunut, refraktaarinen follikulaarinen lymfooma, joka vaatii hoitoa vähintään kahden aikaisemman hoidon jälkeen, ja jos CART-hoitoa on saatu, todisteet etenemisestä aikaisintaan 3 kuukautta CART-hoidon jälkeen
9. Ymmärtää tutkimuksen menettelyt ja vaatimukset ja antaa kirjallisen tietoisen suostumuksen ja luvan suojattujen terveystietojen luovuttamiseen
10. Halukas ja kykenevä noudattamaan tutkimusprotokollan vaatimuksia

Keskeiset poissulkemiskriteerit

1. Lääketieteelliset olosuhteet

   1. HIV:n tunnettu historia
   2. Tunnettu virushepatiitti B:n historia, ellei HBV-viruskuormitus ole alle määritysrajan ja viruksen suppressiivisen hoidon ulkopuolella
   3. Tiedä hepatiitti C:n historiasta, ellei parantavaa antiviraalista hoitoa ole saatu päätökseen ja HCV-viruskuormitus on alle määritysrajan.
   4. Sydäninfarkti tai aivohalvaus 6 kuukauden sisällä
   5. Hallitsematon verenpainetauti (systolinen verenpaine (SBP) > 160 tai diastolinen verenpaine (DBP) > 100 maksimaalisessa lääkehoidossa)
   6. Interstitiaalinen keuhkosairaus historiassa
   7. Ratkaisematon pneumoniitti
   8. Asteen ≥ 3 neuropatia
   9. Tunnetut aktiiviset keskushermoston etäpesäkkeet. Potilaat, joilla on aiemmin hoidettuja keskushermoston etäpesäkkeitä, voivat osallistua niin kauan, kun ne ovat kliinisesti ja radiologisesti stabiileja vähintään 4 viikkoa hoidon jälkeen, heillä ei ole merkkejä uusista tai laajenevista leesioista ja he eivät saa steroideja ja ovat oireettomia 28 päivää ennen tutkimuslääkityksen antamista.
   10. Tunnettu aivokalvovaurio tai aivokalvon karsinomatoosi
   11. Selkäytimen kompressio, jota ei ole lopullisesti hoidettu leikkauksella ja/tai säteilyllä, tai aiemmin diagnosoitu ja hoidettu selkäytimen kompressio ilman näyttöä siitä, että sairaus on ollut kliinisesti stabiili yli 2 viikkoa ennen seulontakäyntiä
   12. Kliinisesti merkittävien kaihien esiintyminen
   13. Toinen pahanlaatuinen syöpä, lukuun ottamatta hoidettuja tyvisolu- tai paikallisia levyepiteelisyöpää, paikallinen eturauhassyöpä tai muu pahanlaatuinen syöpä, joka on remissiossa tai stabiili ja jonka vuoksi potilaat eivät ole saaneet aktiivista syöpähoitoa 2 vuoteen
   14. Raskaana oleva tai imettävä. Jos β-HCG on kohonnut, kelvollinen, jos ultraääni vahvistaa raskauden puuttumisen.
   15. Dementia tai merkittävästi muuttunut metallistatus
   16. Lääketieteellistä hoitoa vaativa suolitukos alle 4 viikkoa ennen seulontaa
   17. Kyvyttömyys sietää suun kautta ottamista, joihin sisältyy 2 täyttä ateriaa päivässä (tai vastaava) tai pillereiden nieleminen.
   18. Toistuva askites, joka vaatii paracenteesia useammin kuin 4 viikon välein tai 14 päivän sisällä seulonnasta.
   19. Painonpudotus yli 10 % seulonta edeltäneiden 3 kuukauden aikana

2. Aikaisempi/samaaikainen hoito

   1. Aikaisempi allogeeninen kantasolusiirto
   2. Systeeminen antibiootti-, sieni- tai viruslääkehoito
   3. Valkosolujen (WBC) kasvutekijät annettu 14 päivän sisällä seulontakäynnistä
   4. Syöpähoito 14 päivän sisällä ennen hoitoa tutkimuslääkkeellä
   5. Kapean terapeuttisen indeksin lääkkeillä, jotka ovat herkkiä CYP3A:n, P-gp:n tai BCRP:n substraatteja (tai varovaisuus edellyttää sponsorin hyväksyntää).
   6. Kaikki lääkkeet, joiden tiedetään pidentävän QTc-aikaa (esim. tietyt rytmihäiriölääkkeet, mikrobilääkkeet), joita ei voida keskeyttää tai keskeyttää 72 tuntia ennen 1. päivän annosta päivään 2 ja 72 tuntia ennen päivän 15 annosta päivään 16 (annostus kahdesti vuorokaudessa) tai Päivän 22 annos päivään 23 (QD-annostus) syklissä 1 (katso kohdasta 7.6.1 luettelo lääkkeistä).
   7. Systeeminen kortikosteroidihoito ei-kasvainindikaatioon vuorokausiannoksella, joka vastaa >10 mg prednisonia
3. Aikaisempi/samanaikainen kliininen tutkimuskokemus a. Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen (ellei se ole tarkkailuvaiheessa tai havainnointitutkimuksessa) tai altistuminen jollekin tutkittavalle aineelle 14 päivän sisällä ennen hoitoa tutkimuslääkkeellä

4. Laboratorioarvioinnit

   1. Täydellinen verenkuva (CBC):

      Monoterapia ja kemoterapiayhdistelmät 1 ja 2:

      1. ANC < 1,0 × 10^9/l
      2. PLT < 75 × 10^9/l

      3. Hgb < 9,0 g/dl

         Kemoterapian yhdistelmäryhmä 3:

      1) ANC < 1,5 × 10^9/L 2) PLT < 100 × 10^9/L 3) Hgb < 9,0 g/dl

      Monoterapian ja kemoterapian yhdistelmäryhmät 1 ja 2:

   2. Laskettu kreatiniinipuhdistuma (Cockcroft-Gault) < 40 ml/min

Kemoterapian yhdistelmäryhmä 3:

b. Laskettu kreatiniinipuhdistuma (Cockcroft-Gault) < 50 ml/min c. Maksan toiminta

1. AST > 2,0 × ULN

2. ALT > 2,0 × ULN d. Kokonaisbilirubiini > 1,5 x ULN e. Albumiini < 2,8 g/dl 5. EKG:n poissulkeminen a. Seulonta-QTc-väli > 450 millisekuntia miehillä ja QTc > 470 ms naisilla (korjaa Fridericia) 6. Muut poikkeukset

   1. Ei halua tai ei pysty tekemään kaikkia suunniteltuja opintovierailuja
   2. Ei halua tai ei pysty toimittamaan äskettäin otettua biopsiaa tai luuydinnäytettä ennen ilmoittautumista ja tutkimuksen aikana; Huomautus: tietyt poikkeukset voidaan sallia, mikä sallii arkistointinäytteiden ennen hoitoa tai koehenkilöille, joissa näytettä ei vaadita biomarkkeripositiiviseen testaukseen
   3. Tutkijoiden ja Cyteirin arvioimat merkittävät lääketieteelliset sairaudet tai tilat, jotka lisäävät merkittävästi tutkimukseen osallistumisen riski-hyötysuhdetta. Näitä ovat muun muassa akuutti sydäninfarkti, valtimotromboosi, merkittävä maha-suolikanavan verenvuoto tai epästabiili angina pectoris viimeisten 6 kuukauden aikana hallitsematon diabetes mellitus, nykyiset aktiiviset infektiot, vakava immuunipuutostila ja kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin (NYHA) luokka III-IV, vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 40 % d: Vain kemoterapiayhdistelmä, ryhmä 3: tunnettu historia dhydropyrimidiinidehydrogenaasin puutteesta