Исследование фазы 1/2 CYT-0851 при В-клеточных злокачественных опухолях и солидных опухолях прогрессирующей стадии

Ключевые критерии включения этапа 1

1. Мужчина или женщина в возрасте ≥18 лет на момент информированного согласия.

   1. Субъекты женского пола детородного возраста должны быть некормящими, не беременными, что подтверждается отрицательным сывороточным тестом на беременность не позднее, чем за 30 дней до регистрации и в течение 72 часов до первого введения CYT-0851.
   2. Субъекты женского пола детородного возраста не должны сдавать яйцеклетки во время исследования и в течение как минимум 90 дней после последней дозы исследуемого препарата и должны согласиться продолжать использовать эффективный метод контрацепции в течение периода скрининга до первого введения исследуемого препарата до истечения 90 дней после приема. последняя доза исследуемого препарата
   3. Субъекты мужского пола, у которых не было вазэктомии, должны согласиться использовать эффективный метод контрацепции во время исследования и в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата, а также не сдавать сперму во время исследования и в течение как минимум 90 дней после последней дозы. доза исследуемого препарата
2. Статус производительности ECOG 0-1
3. Поддающееся измерению заболевание, определяемое по критериям ответа, специфичным для заболевания

4. Гистологически подтвержденные В-клеточные злокачественные новообразования, соответствующие следующим критериям:

   1. Рецидивирующая, рефрактерная В-клеточная неходжкинская лимфома, требующая лечения, после по крайней мере двух предшествующих терапий, а в случае трансплантации - по крайней мере через 3 месяца после трансплантации аутологичных стволовых клеток, а при лечении CART - признаки прогрессирования не ранее, чем через 3 месяца. после лечения CART, или
   2. Рецидивирующий, рефрактерный хронический лимфолейкоз, требующий терапии после, по крайней мере, двух предшествующих терапий, включая терапию ингибиторами BTK и BCL-2 (за исключением случаев непригодности для такой терапии), или
   3. Для множественной миеломы, рецидивирующей или прогрессирующей во время или после лечения по крайней мере тремя предшествующими видами терапии, которые включали ингибитор протеасом, имид, даратумумаб и, если трансплантация подходит, трансплантацию костного мозга (если она не подходит для трансплантации), или

5. Гистологически подтвержденная солидная опухоль, отвечающая следующим критериям:

   1. Пациенты должны были потерпеть неудачу, отказаться или не иметь права на дальнейшую стандартную терапию (включая химиотерапию, гормональную терапию, терапию, направленную Her-2, в зависимости от ситуации), которая, как ожидается, обеспечит клиническую пользу и соответствует следующим критериям.
   2. Метастатический рак молочной железы (включая положительный или отрицательный ER / PR, положительный и отрицательный Her-2, тройной отрицательный), пролеченный по крайней мере 1 предшествующей терапией метастатического заболевания, или
   3. Рецидивирующая плоскоклеточная карцинома головы и шеи (HNSCC) (увеличение дозы) или положительный вирус папилломы человека (HPV+) HNSCC (увеличение дозы и засыпание), пролеченные как минимум 1 предшествующей терапией, или
   4. Рак яичников, прогрессирующий после лечения по крайней мере предшествующей химиотерапией на основе препаратов платины и терапии ингибитором PARP или
   5. Саркома мягких тканей, леченная как минимум одной линией предшествующей системной терапии, или
   6. Рецидивирующий метастатический или местно-распространенный рак поджелудочной железы после химиотерапии первой линии (только для пациентов с обратной или комбинированной терапией) или

   7. Гистологически подтвержденный распространенный мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) (только для пациентов с монотерапией обратной засыпкой).

      1. Пациенты со смешанной гистологией не допускаются
      2. Предшествующее лечение химиотерапией, содержащей платину, без признаков прогрессирования в течение 90 дней после последней дозы препарата платины и анти-PD-(L)1, если нет противопоказаний
      3. Не менее 1 предшествующей линии химиотерапии, но не более 3 предшествующих линий терапии
6. Понимает процедуры и требования исследования и предоставляет письменное информированное согласие и разрешение на раскрытие защищенной медицинской информации.
7. Желание и способность соблюдать требования протокола исследования
8. Участок заболевания, поддающийся биопсии и готовый пройти биопсию, требуется для обратной пломбировки или повышения дозы, если это считается небезопасным (требуется разрешение на участие в исследовании со стороны медицинского наблюдателя) предоставить архивный образец ≤ 12-месячной давности

Ключевые критерии включения этапа 2

1. Мужчина или женщина в возрасте ≥18 лет на момент информированного согласия.

   1. Субъекты женского пола детородного возраста должны быть некормящими, не беременными, что подтверждается отрицательным сывороточным тестом на беременность не позднее, чем за 30 дней до регистрации и в течение 72 часов до первого введения CYT-0851.
   2. Субъекты женского пола детородного возраста не должны сдавать яйцеклетки во время исследования и в течение как минимум 90 дней после последней дозы исследуемого препарата и должны согласиться на продолжение использования эффективного метода контрацепции в период скрининга до первого введения исследуемого препарата до истечения 90 дней после него. последняя доза исследуемого препарата
   3. Субъекты мужского пола, у которых не было вазэктомии, должны согласиться использовать эффективный метод контрацепции во время исследования и в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата, а также не сдавать сперму во время исследования и в течение как минимум 90 дней после последней дозы. доза исследуемого препарата
2. Статус производительности ECOG 0-1
3. Поддающееся измерению заболевание, определяемое по критериям ответа, специфичным для заболевания
4. Участок заболевания, поддающийся биопсии и готовый пройти биопсию для определения статуса биомаркеров, или, если это считается небезопасным (разрешение на участие в исследовании требуется Медицинским монитором), архивный образец возрастом ≤ 12 месяцев для определения статуса биомаркеров .
5. Положительный биомаркер при недавней биопсии или образце костного мозга, если это требуется для конкретной когорты.

6. Гистологически подтвержденные В-клеточные злокачественные новообразования, соответствующие следующим критериям:

   1. Когорта DLBCL

      1. Гистологически подтвержденная ДВККЛ или лимфома двойного поражения (В-клеточная лимфома, не поддающаяся классификации, с признаками, промежуточными между диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой и лимфомой Беркитта с транслокациями BCL2 и MYC (классификация ВОЗ)
      2. Прогрессирование во время или после лечения как минимум двумя предшествующими линиями терапии, включая R-CHOP или эквивалентную терапию первой линии
      3. Если трансплантирован, то не менее чем через 3 месяца после трансплантации аутологичных стволовых клеток.
      4. При лечении CART признаки прогрессирования появляются не ранее, чем через 3 месяца после лечения CART.

   2. Когорта MCL

      1. Гистологически подтвержденный MCL
      2. Любая стадия диагностики
      3. Прогрессирование во время или после лечения по крайней мере двумя предшествующими линиями терапии, включая ингибитор тирозинкиназы Брутона (BTK), после 14-дневного периода вымывания

   3. Когорта множественной миеломы

      1. Рецидив или прогрессирование после лечения по крайней мере 3 предшествующими видами терапии, которые включают ингибитор протеасом, иммуномодулирующий имидный препарат (IMiD), даратумумаб и, если трансплантация подходит, трансплантацию костного мозга (если она не подходит для трансплантации)

7. Или Гистологически подтвержденные солидные опухоли, отвечающие следующим критериям

   1. Пациенты должны были потерпеть неудачу, отказаться или не иметь права на дальнейшую стандартную терапию (включая химиотерапию, гормональную терапию, терапию, направленную Her-2, в зависимости от ситуации), которая, как ожидается, обеспечит клиническую пользу и соответствует следующим критериям.

   2. Когорта с тройным негативным раком молочной железы

      1. Гистологически подтвержденный тройной негативный рак молочной железы, ER/PR-отрицательный (определяется как

         • Гибридизация in situ (ISH) без амплификации (отношение HER2 к CEP17 < 2,0 или среднее число копий гена HER2 для одного зонда < 4 сигналов/клетку), или
         • ИГХ 0 или ИГХ 1+
      2. Не менее 1 предшествующей линии химиотерапии, но не более 5 предшествующих линий химиотерапии

   3. Когорта рака яичников

      1. Гистологически подтвержденный метастатический эпителиальный рак яичников
      2. Предшествующее лечение химиотерапией, содержащей платину.
      3. Не менее 1 предшествующей линии химиотерапии, но не более 5 предшествующих линий химиотерапии

   4. Когорта рака поджелудочной железы

      1. Гистологически доказанный метастатический или местно-распространенный рак поджелудочной железы
      2. Не менее 1 предшествующей линии химиотерапии, но не более 4 предшествующих линий системной терапии
   5. Когорта саркомы мягких тканей 1) Гистологически подтвержденная распространенная саркома мягких тканей, исключая все типы адипоцитарной саркомы и GIST терапия

8. Когорта фолликулярной лимфомы

   1. Гистологически подтвержденная фолликулярная лимфома
   2. Рецидивирующая, рефрактерная фолликулярная лимфома, требующая терапии, после по крайней мере двух предшествующих терапий, а если лечение CART, то признаки прогрессирования не ранее, чем через 3 месяца после лечения CART.
9. Понимает процедуры и требования исследования и предоставляет письменное информированное согласие и разрешение на раскрытие защищенной медицинской информации.
10. Желание и способность соблюдать требования протокола исследования

Ключевые критерии исключения

1. Медицинские условия

   1. Известная история ВИЧ
   2. Известный анамнез вирусного гепатита В, за исключением случаев, когда вирусная нагрузка ВГВ ниже предела количественного определения и при отсутствии вирусосупрессивной терапии.
   3. Знать историю гепатита С, если противовирусное лечение с целью излечения не завершено, а вирусная нагрузка ВГС ниже предела количественного определения.
   4. Инфаркт миокарда или инсульт в течение 6 мес.
   5. Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление (САД) > 160 или диастолическое артериальное давление (ДАД) > 100 при максимальной медикаментозной терапии)
   6. История интерстициальной болезни легких
   7. Неразрешенный пневмонит
   8. Невропатия ≥ 3 степени
   9. Известные метастазы в активную центральную нервную систему (ЦНС). Субъекты с ранее леченными метастазами в ЦНС могут участвовать, если они клинически и радиологически стабильны в течение не менее 4 недель после лечения, не имеют признаков новых или увеличивающихся поражений и не принимают стероиды и не имеют симптомов в течение 28 дней до дозирования исследуемого препарата.
   10. Известный анамнез менингеального поражения или менингеального карциноматоза
   11. Компрессия спинного мозга без окончательного лечения хирургическим вмешательством и/или лучевой терапией или ранее диагностированная и пролеченная компрессия спинного мозга без доказательств того, что заболевание было клинически стабильным в течение > 2 недель до визита для скрининга
   12. Наличие клинически значимой катаракты
   13. Второе злокачественное новообразование, за исключением пролеченного базально-клеточного или локализованного плоскоклеточного рака кожи, локализованного рака предстательной железы или другого злокачественного новообразования в стадии ремиссии или в стабильном состоянии, по поводу которого пациенты не получали активной противоопухолевой терапии в течение 2 лет.
   14. Беременные или кормящие. Если уровень β-ХГЧ повышен, допускается, если УЗИ подтверждает отсутствие беременности.
   15. Деменция или значительно измененный металлический статус
   16. Непроходимость кишечника, требующая медикаментозного лечения менее чем за 4 недели до скрининга
   17. Неспособность переносить пероральный прием, который включает 2 полных приема пищи в день (или эквивалент) или проглатывание таблеток.
   18. Рецидивирующий асцит, требующий парацентеза чаще, чем каждые 4 недели или в течение 14 дней после скрининга.
   19. Потеря веса более чем на 10% по сравнению с предыдущими 3 месяцами до скрининга

2. Предшествующая/сопутствующая терапия

   1. Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток
   2. На системной антибиотикотерапии, противогрибковой или противовирусной терапии
   3. Факторы роста лейкоцитов (WBC), вводимые в течение 14 дней после визита для скрининга
   4. Терапия рака в течение 14 дней до лечения исследуемым препаратом
   5. На лекарствах с узким терапевтическим индексом, которые являются чувствительными субстратами CYP3A, P-gp или BCRP (или требуется осторожность с одобрения Спонсора).
   6. Прием любого препарата, который, как известно, удлиняет интервал QTc (например, некоторые антиаритмические, противомикробные препараты), прием которого нельзя прекратить или прервать за 72 часа до дозы 1-го дня до 2-го дня и за 72 часа до дозы 15-го дня до 16-го дня (дозировка два раза в день) или Доза с 22-го дня до 23-го дня (дозировка QD) в цикле 1 (см. раздел 7.6.1 для списка препаратов).
   7. При системном лечении кортикостероидами по неопухолевым показаниям в суточной дозе, эквивалентной >10 мг преднизолона
3. Опыт предшествующих/одновременных клинических исследований a. Участие в другом клиническом исследовании (за исключением фазы наблюдения или обсервационного исследования) или воздействие любого исследуемого агента в течение 14 дней до начала лечения исследуемым препаратом

4. Лабораторные оценки

   1. Общий анализ крови (ОАК):

      Комбинации монотерапии и химиотерапии 1 и 2:

      1. АНК < 1,0 × 10 ^ 9 / л
      2. PLT < 75 × 10 ^ 9 / л

      3. Hgb < 9,0 г/дл

         Комбинированная химиотерапия, группа 3:

      1) ANC < 1,5 × 10^9/л 2) PLT < 100 × 10^9/л 3) Hgb < 9,0 г/дл

      Монотерапия и комбинированная химиотерапия Группы 1 и 2:

   2. Расчетный клиренс креатинина (Кокрофт-Голт) < 40 мл/мин.

Комбинированная химиотерапия, группа 3:

б. Расчетный клиренс креатинина (Кокрофт-Голт) < 50 мл/мин c. Функция печени

1. АСТ > 2,0 × ВГН

2. АЛТ > 2,0 × ВГН d. Общий билирубин > 1,5 х ВГН e. Альбумин < 2,8 г/дл 5. Исключение ЭКГ a. Скрининговый интервал QTc > 450 миллисекунд для мужчин и QTc > 470 мс для женщин (с поправкой на Fridericia) 6. Другие исключения

   1. Нежелание или неспособность совершить все запланированные учебные визиты
   2. Нежелание или неспособность предоставить недавнюю биопсию или образец костного мозга до зачисления и во время исследования; Примечание: могут быть разрешены определенные исключения, разрешающие архивные образцы до лечения или для субъектов, которым образец не требуется для положительного тестирования на биомаркеры.
   3. Серьезные медицинские заболевания или состояния, по оценке исследователей и Cyteir, которые могут существенно увеличить соотношение риска и пользы от участия в исследовании. Это включает, помимо прочего, острый инфаркт миокарда, тромбоз артерий, значительное желудочно-кишечное кровотечение или нестабильную стенокардию в течение последних 6 месяцев, неконтролируемый сахарный диабет, текущие активные инфекции, тяжелое иммунодефицитное состояние и застойную сердечную недостаточность. Класс Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA). III-IV, фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 40% d: комбинированная химиотерапия только группа 3: известная история дефицита дгидропиримидиндегидрогеназы