Un estudio de fase 1/2 de CYT-0851 en tumores malignos de células B y tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión clave de la fase 1

1. Hombre o mujer ≥18 años de edad al momento del consentimiento informado.

   1. Las mujeres en edad fértil deben ser no lactantes, no estar embarazadas según lo confirme una prueba de embarazo en suero negativa como máximo 30 días antes de la inscripción y dentro de las 72 horas anteriores a la primera administración de CYT-0851
   2. Las mujeres en edad fértil no deben donar óvulos durante el estudio y durante al menos 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio y deben aceptar continuar usando un método anticonceptivo eficaz durante el período de selección para la primera administración del fármaco del estudio hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio
   3. Los sujetos masculinos que no se hayan sometido a una vasectomía deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio y hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio, y no donar esperma durante el estudio y durante al menos 90 días después de la última. dosis del fármaco del estudio
2. Estado de rendimiento ECOG de 0-1
3. Enfermedad medible definida por criterios de respuesta específicos de la enfermedad

4. Neoplasias malignas de células B comprobadas histológicamente, que cumplan los siguientes criterios:

   1. Linfoma no Hodgkin de células B refractario en recaída que requiere terapia, después de al menos dos terapias previas, y si se trasplantó, entonces al menos 3 meses después del autotrasplante de células madre y si se trató con CART, entonces evidencia de progresión no antes de los 3 meses post tratamiento CART, o
   2. Leucemia linfocítica crónica refractaria en recaída que requiere terapia después de al menos dos terapias previas, incluida la terapia con inhibidores de BTK y BCL-2 (a menos que no sea elegible para dicha terapia), o
   3. Para mieloma múltiple, recidivante o progresivo durante o después del tratamiento con al menos tres terapias previas que incluyeron un inhibidor del proteasoma, una imida, daratumumab y, si es elegible para trasplante, un trasplante de médula ósea (a menos que no sea apto para trasplante), o

5. Tumor sólido comprobado histológicamente que cumpla los siguientes criterios:

   1. Los pacientes deben haber fallado, rechazado o no ser elegibles para otras terapias estándar (que incluyen quimioterapia, terapias hormonales, terapias dirigidas por Her-2, según corresponda) que se espera que brinden un beneficio clínico y cumplan con los siguientes criterios
   2. Cáncer de mama metastásico (que incluye ER/PR positivo o negativo, Her-2 positivo y negativo, triple negativo), tratado con al menos 1 tratamiento previo para la enfermedad metastásica, o
   3. Carcinoma de células escamosas recurrente de cabeza y cuello (HNSCC) (aumento de la dosis) o HNSCC positivo para el virus del papiloma humano (VPH+) (aumento de la dosis y relleno), tratado con al menos 1 terapia previa, o
   4. Cáncer de ovario, progresivo después del tratamiento con al menos quimioterapia previa basada en platino y terapia con un inhibidor de PARP o
   5. Sarcoma de tejidos blandos, tratado con al menos una línea de terapia sistémica previa, o
   6. Cáncer de páncreas metastásico o localmente avanzado recurrente después de la quimioterapia de primera línea (solo pacientes de reemplazo o combinación) o

   7. Cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC) avanzado probado histológicamente (solo pacientes de reposición de monoterapia).

      1. No se permiten pacientes con histología mixta.
      2. Tratamiento previo con régimen de quimioterapia que contiene platino sin evidencia de progresión dentro de los 90 días posteriores a la última dosis del agente de platino y anti-PD-(L)1 a menos que esté contraindicado
      3. Al menos 1 línea previa de quimioterapia, pero no más de 3 líneas previas de terapia
6. Entiende los procedimientos y requisitos del estudio y proporciona consentimiento informado por escrito y autorización para la divulgación de información de salud protegida
7. Dispuesto y capaz de cumplir con los requisitos del protocolo de estudio
8. Sitio de la enfermedad susceptible de una biopsia y dispuesto a someterse a la biopsia requerida para el relleno o para el aumento de la dosis si se considera inseguro (aprobación para participar en el estudio requerida por el Monitor Médico) proporcionar una muestra de archivo de ≤ 12 meses de antigüedad

Criterios clave de inclusión de la fase 2

1. Hombre o mujer ≥18 años de edad al momento del consentimiento informado.

   1. Las mujeres en edad fértil deben ser no lactantes, no estar embarazadas según lo confirme una prueba de embarazo en suero negativa como máximo 30 días antes de la inscripción y dentro de las 72 horas anteriores a la primera administración de CYT-0851
   2. Las mujeres en edad fértil no deben donar óvulos durante el estudio y durante al menos 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio y deben aceptar continuar usando un método anticonceptivo eficaz durante el período de selección para la primera administración del fármaco del estudio hasta 90 días después. la última dosis del fármaco del estudio
   3. Los sujetos masculinos que no se hayan sometido a una vasectomía deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio y hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio, y no donar esperma durante el estudio y durante al menos 90 días después de la última. dosis del fármaco del estudio
2. Estado de rendimiento ECOG de 0-1
3. Enfermedad medible definida por criterios de respuesta específicos de la enfermedad
4. Sitio de la enfermedad susceptible de una biopsia y dispuesto a someterse a una biopsia para la determinación del estado del biomarcador o, si se considera inseguro (aprobación para participar en el estudio requerida por el Monitor médico), muestra de archivo ≤ 12 meses de edad para la determinación del estado del biomarcador .
5. Biomarcador positivo en biopsia reciente o muestra de médula ósea si se requiere para la cohorte específica.

6. Neoplasias malignas de células B comprobadas histológicamente, que cumplan los siguientes criterios:

   1. Cohorte DLBCL

      1. DLBCL documentado histológicamente o linfoma de doble golpe (linfoma de células B, inclasificable, con características intermedias entre el linfoma difuso de células B grandes y el linfoma de Burkitt con translocaciones BCL2 y MYC (Clasificación de la OMS)
      2. Avanzar durante o después del tratamiento con al menos dos líneas de terapia previas, incluido R-CHOP o una terapia de primera línea equivalente
      3. Si es trasplantado, al menos 3 meses después del trasplante autólogo de células madre
      4. Si se trata con CART, entonces evidencia de progresión no antes de los 3 meses posteriores al tratamiento con CART

   2. Cohorte de LCM

      1. MCL documentado histológicamente
      2. Cualquier estadio en el momento del diagnóstico
      3. Avanzar durante o después del tratamiento con al menos 2 líneas de terapia previas, incluido un inhibidor de la tirosina quinasa (BTK) de Bruton, después de un período de lavado de 14 días

   3. Cohorte de mieloma múltiple

      1. Recaída o progresión después del tratamiento con al menos 3 terapias previas que incluyen un inhibidor del proteasoma, un fármaco imida inmunomodulador (IMiD), daratumumab y, si es elegible para trasplante, un trasplante de médula ósea (a menos que no sea apto para el trasplante)

7. O Tumores sólidos probados histológicamente que cumplan con los siguientes criterios

   1. Los pacientes deben haber fallado, rechazado o no ser elegibles para otras terapias estándar (que incluyen quimioterapia, terapias hormonales, terapias dirigidas por Her-2, según corresponda) que se espera que brinden un beneficio clínico y cumplan con los siguientes criterios

   2. Cohorte de cáncer de mama triple negativo

      1. Cáncer de mama triple negativo documentado histológicamente, ER/PR negativo (definido como

         • Hibridación in situ (ISH) no amplificada (proporción de HER2 a CEP17 < 2,0 o promedio de sonda única del número de copias del gen HER2 < 4 señales/célula), o
         • IHC 0 o IHC 1+
      2. Al menos 1 línea previa de quimioterapia, pero no más de 5 líneas previas de quimioterapia

   3. Cohorte de cáncer de ovario

      1. Cáncer de ovario epitelial metastásico probado histológicamente
      2. Tratamiento previo con un régimen de quimioterapia que contiene platino
      3. Al menos 1 línea previa de terapia, pero no más de 5 líneas previas de quimioterapia

   4. Cohorte de cáncer de páncreas

      1. Cáncer de páncreas metastásico o localmente avanzado comprobado histológicamente
      2. Al menos 1 línea previa de quimioterapia pero no más de 4 líneas previas de terapia sistémica
   5. Cohorte de sarcoma de tejido blando 1) Sarcoma de tejido blando avanzado probado histológicamente, excluyendo todos los tipos de sarcoma adipocítico y GIST 2) Al menos 1 línea previa de terapia sistémica (a menos que no exista un estándar de atención), pero no más de 5 líneas previas de terapia sistémica terapia

8. Cohorte de linfoma folicular

   1. Linfoma folicular documentado histológicamente
   2. Linfoma folicular refractario en recaída que requiere terapia, después de al menos dos terapias previas, y si se trató con CART, entonces evidencia de progresión no antes de los 3 meses posteriores al tratamiento con CART
9. Entiende los procedimientos y requisitos del estudio y proporciona consentimiento informado por escrito y autorización para la divulgación de información de salud protegida
10. Dispuesto y capaz de cumplir con los requisitos del protocolo de estudio

Criterios clave de exclusión

1. Condiciones médicas

   1. Antecedentes conocidos de VIH
   2. Historial conocido de hepatitis viral B a menos que la carga viral del VHB esté por debajo del límite de cuantificación y fuera de la terapia de supresión viral
   3. Conocer antecedentes de hepatitis C a menos que se haya completado el tratamiento antiviral con intención curativa y la carga viral del VHC esté por debajo del límite de cuantificación.
   4. Infarto de miocardio o accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses
   5. Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica (PAS) > 160 o presión arterial diastólica (PAD) > 100 con tratamiento médico máximo)
   6. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial
   7. Neumonitis no resuelta
   8. Neuropatía de grado ≥ 3
   9. Metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC). Los sujetos con metástasis del SNC previamente tratadas pueden participar siempre que estén clínica y radiológicamente estables durante al menos 4 semanas después del tratamiento, no tengan evidencia de lesiones nuevas o en aumento y estén sin esteroides y asintomáticos durante 28 días antes de la administración de la medicación del estudio.
   10. Antecedentes conocidos de afectación meníngea o carcinomatosis meníngea
   11. Compresión de la médula espinal no tratada definitivamente con cirugía y/o radiación, o compresión de la médula espinal previamente diagnosticada y tratada sin evidencia de que la enfermedad ha estado clínicamente estable durante > 2 semanas antes de la visita de selección
   12. Presencia de cataratas clínicamente significativas
   13. Segunda neoplasia maligna, excepto carcinomas basocelulares o de piel escamosa localizados tratados, cáncer de próstata localizado u otra neoplasia maligna que esté en remisión o estable y para la cual los pacientes no hayan estado en terapia activa contra el cáncer durante 2 años
   14. Embarazada o lactando. Si la β-HCG está elevada, es elegible si la ecografía confirma la ausencia de embarazo.
   15. Demencia o estado mental significativamente alterado
   16. Obstrucción intestinal que requiere tratamiento médico menos de 4 semanas antes de la selección
   17. Incapacidad para tolerar la ingesta oral que incluye 2 comidas completas por día (o equivalente) o tragar pastillas.
   18. Ascitis recurrente que requiere paracentesis con más frecuencia que cada 4 semanas o dentro de los 14 días posteriores a la detección.
   19. Pérdida de peso de más del 10% durante los 3 meses anteriores a la selección

2. Terapia previa/concomitante

   1. Trasplante alogénico previo de células madre
   2. En tratamiento sistémico con antibióticos, antifúngicos o antivirales
   3. Factores de crecimiento de glóbulos blancos (WBC) administrados dentro de los 14 días de la visita de selección
   4. Terapia contra el cáncer dentro de los 14 días anteriores al tratamiento con el fármaco del estudio
   5. En medicamentos de índice terapéutico estrecho que son sustratos sensibles de CYP3A, P-gp o BCRP (o se requiere precaución con la aprobación del Patrocinador).
   6. En cualquier fármaco que prolongue el intervalo QTc (p. ej., ciertos antiarrítmicos, antimicrobianos) que no se pueda suspender o interrumpir 72 horas antes de la dosis del Día 1 hasta el Día 2, y 72 horas antes de la dosis del Día 15 hasta el Día 16 (dosificación BID) o la Dosis del día 22 hasta el día 23 (dosificación QD), en el Ciclo 1 (consulte la Sección 7.6.1 para obtener una lista de medicamentos).
   7. En tratamiento con corticoides sistémicos por indicación no tumoral a una dosis diaria equivalente a >10mg de Prednisona
3. Experiencia previa/concurrente en estudios clínicos a. Participación en otro ensayo clínico (a menos que sea en la fase de observación o en un estudio observacional) o exposición a cualquier agente en investigación dentro de los 14 días anteriores al tratamiento con el fármaco del estudio

4. Evaluaciones de laboratorio

   1. Hemograma completo (CBC):

      Combinaciones de monoterapia y quimioterapia 1 y 2:

      1. RAN <1,0 × 10^9/L
      2. PLT < 75 × 10^9/L

      3. Hgb < 9,0 g/dL

         Combinación de quimioterapia Grupo 3:

      1) ANC < 1,5 × 10^9/L 2) PLT < 100 × 10^9/L 3) Hgb < 9,0 g/dL

      Combinación de monoterapia y quimioterapia Grupos 1 y 2:

   2. Depuración de creatinina calculada (Cockcroft-Gault) < 40 ml/min

Combinación de quimioterapia Grupo 3:

b. Depuración de creatinina calculada (Cockcroft-Gault) < 50 ml/min c. función hepática

1. AST > 2,0 × LSN

2. ALT > 2,0 × LSN d. Bilirrubina total > 1,5 x LSN e. Albúmina < 2,8 g/dL 5. Exclusión de ECG a. Intervalo QTc de cribado > 450 milisegundos para hombres y QTc > 470 ms para mujeres (corregido por Fridericia) 6. Otras exclusiones

   1. No quiere o no puede hacer todas las visitas de estudio planificadas
   2. No quiere o no puede proporcionar una biopsia reciente o una muestra de médula ósea antes de la inscripción y durante el estudio; Nota: se pueden permitir ciertas excepciones que permiten muestras de archivo antes del tratamiento o para sujetos en los que no se requiere una muestra para pruebas positivas de biomarcadores.
   3. Enfermedades o condiciones médicas significativas, según lo evaluado por los investigadores y Cyteir, que aumentarían sustancialmente la relación riesgo-beneficio de participar en el estudio. Esto incluye, entre otros, infarto agudo de miocardio, trombosis arterial, hemorragia gastrointestinal significativa o angina inestable en los últimos 6 meses, diabetes mellitus no controlada, infecciones activas actuales, estado gravemente inmunocomprometido e insuficiencia cardíaca congestiva. Clase de la New York Heart Association (NYHA) III-IV, fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 40 % d: combinación de quimioterapia Grupo 3 solamente: antecedentes conocidos de deficiencia de deshidrogenasa de deshidropirimidina