Um Estudo de Fase 1/2 de CYT-0851 em Malignidades de Células B e Tumores Sólidos Avançados

Principais Critérios de Inclusão da Fase 1

1. Homem ou mulher ≥18 anos de idade no momento do consentimento informado.

   1. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ser não lactantes, não grávidas, conforme confirmado por um teste de gravidez sérico negativo no máximo 30 dias antes da inscrição e dentro de 72 horas antes da primeira administração de CYT-0851
   2. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar não devem doar óvulos durante o estudo e por pelo menos 90 dias após a última dose do medicamento do estudo e devem concordar em continuar usando um método eficaz de contracepção durante o período de triagem para a primeira administração do medicamento do estudo até 90 dias após o última dose do medicamento do estudo
   3. Indivíduos do sexo masculino que não fizeram vasectomia devem concordar em usar um método eficaz de contracepção durante o estudo e até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo, e não doar esperma durante o estudo e por pelo menos 90 dias após a última dose dose do medicamento do estudo
2. Status de desempenho ECOG de 0-1
3. Doença mensurável definida por critérios de resposta específicos da doença

4. Malignidades de células B comprovadas histologicamente, atendendo aos seguintes critérios:

   1. Linfoma não Hodgkin de células B recidivante e refratário que requer terapia, após pelo menos duas terapias anteriores e, se transplantado, pelo menos 3 meses após o transplante autólogo de células-tronco e, se tratado com CART, evidência de progressão não antes de 3 meses pós-tratamento CART, ou
   2. Leucemia linfocítica crônica recidivante e refratária que requer terapia após pelo menos duas terapias anteriores, incluindo terapia com inibidores de BTK e BCL-2 (a menos que não seja elegível para tal terapia), ou
   3. Para mieloma múltiplo, recidivante ou progressivo durante ou após o tratamento com pelo menos três terapias anteriores que incluíram um inibidor de proteassoma, uma imida, daratumumabe e, se elegível para transplante, um transplante de medula óssea (a menos que não seja adequado para transplante) ou

5. Tumor sólido histologicamente comprovado que atende aos seguintes critérios:

   1. Os pacientes devem ter falhado, recusado ou não serem elegíveis para outras terapias padrão (incluindo quimioterapia, terapias hormonais, terapias direcionadas ao Her-2, conforme apropriado) com expectativa de fornecer benefício clínico e atender aos seguintes critérios
   2. Câncer de mama metastático (incluindo ER/PR positivo ou negativo, Her-2 positivo e negativo, triplo negativo), tratado com pelo menos 1 terapia anterior para doença metastática, ou
   3. Carcinoma de células escamosas recorrente da cabeça e pescoço (HNSCC) (aumento da dose) ou HNSCC positivo para vírus do papiloma humano (HPV+) (escalonamento da dose e preenchimento), tratado com pelo menos 1 terapia anterior, ou
   4. Câncer de ovário, progressivo após tratamento com pelo menos quimioterapia anterior à base de platina e terapia com um inibidor de PARP ou
   5. Sarcoma de tecidos moles, tratado com pelo menos uma linha de terapia sistêmica anterior, ou
   6. Câncer pancreático metastático recorrente ou localmente avançado após quimioterapia de primeira linha (somente pacientes de preenchimento ou combinação) ou

   7. Câncer de pulmão de pequenas células (CPPC) avançado histologicamente comprovado (somente pacientes de preenchimento em monoterapia).

      1. Pacientes com histologia mista não são permitidos
      2. Tratamento prévio com regime quimioterápico contendo platina sem evidência de progressão dentro de 90 dias da última dose do agente de platina e anti-PD-(L)1, a menos que contraindicado
      3. Pelo menos 1 linha anterior de quimioterapia, mas não mais do que 3 linhas anteriores de terapia
6. Compreende os procedimentos e requisitos do estudo e fornece consentimento informado por escrito e autorização para divulgação de informações de saúde protegidas
7. Disposto e capaz de cumprir os requisitos do protocolo do estudo
8. Local da doença passível de biópsia e disposto a se submeter a biópsia necessária para preenchimento ou escalonamento de dose se considerado inseguro (aprovação para participar do estudo exigida pelo Monitor Médico) forneça uma amostra de arquivo ≤ 12 meses de idade

Principais Critérios de Inclusão da Fase 2

1. Homem ou mulher ≥18 anos de idade no momento do consentimento informado.

   1. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ser não lactantes, não grávidas, conforme confirmado por um teste de gravidez sérico negativo no máximo 30 dias antes da inscrição e dentro de 72 horas antes da primeira administração de CYT-0851
   2. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar não devem doar óvulos durante o estudo e por pelo menos 90 dias após a última dose do medicamento do estudo e devem concordar em continuar usando um método contraceptivo eficaz durante o período de triagem para a primeira administração do medicamento do estudo até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo
   3. Indivíduos do sexo masculino que não fizeram vasectomia devem concordar em usar um método eficaz de contracepção durante o estudo e até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo, e não doar esperma durante o estudo e por pelo menos 90 dias após a última dose dose do medicamento do estudo
2. Status de desempenho ECOG de 0-1
3. Doença mensurável definida por critérios de resposta específicos da doença
4. Local da doença passível de uma biópsia e disposto a se submeter a uma biópsia para a determinação do status do biomarcador ou, se considerado inseguro (aprovação para participar do estudo exigida pelo Monitor Médico), amostra de arquivo ≤ 12 meses para determinação do status do biomarcador .
5. Biomarcador positivo em biópsia recente ou amostra de medula óssea, se necessário para a coorte específica.

6. Malignidades de células B comprovadas histologicamente, atendendo aos seguintes critérios:

   1. Coorte DLBCL

      1. DLBCL documentado histologicamente ou linfoma de dupla ocorrência (linfoma de células B, não classificável, com características intermediárias entre linfoma difuso de grandes células B e linfoma de Burkitt com translocações BCL2 e MYC (Classificação da OMS)
      2. Progredindo durante ou após o tratamento com pelo menos duas linhas anteriores de terapia, incluindo R-CHOP ou terapia de primeira linha equivalente
      3. Se transplantado, pelo menos 3 meses após o transplante autólogo de células-tronco
      4. Se tratado com CART, evidência de progressão não antes de 3 meses após o tratamento com CART

   2. Coorte MCL

      1. MCL documentado histologicamente
      2. Qualquer estágio no diagnóstico
      3. Progredindo durante ou após o tratamento com pelo menos 2 linhas anteriores de terapia, incluindo um inibidor de tirosina quinase Bruton (BTK), após um período de washout de 14 dias

   3. Coorte de Mieloma Múltiplo

      1. Recaída ou progredindo após tratamento com pelo menos 3 terapias anteriores que incluem um inibidor de proteassoma, um medicamento imunomodulador imida (IMiD), daratumumabe e, se elegível para transplante, um transplante de medula óssea (a menos que não seja adequado para transplante)

7. Ou tumores sólidos comprovados histologicamente que atendem aos seguintes critériosl

   1. Os pacientes devem ter falhado, recusado ou não serem elegíveis para outras terapias padrão (incluindo quimioterapia, terapias hormonais, terapias direcionadas ao Her-2, conforme apropriado) com expectativa de fornecer benefício clínico e atender aos seguintes critérios

   2. Coorte de Câncer de Mama Triplo Negativo

      1. Câncer de mama triplo negativo documentado histologicamente, ER/PR negativo (definido como

         • Hibridização in situ (ISH) não amplificada (razão de HER2 para CEP17 < 2,0 ou número médio de cópias do gene HER2 de sonda única < 4 sinais/célula), ou
         • IHC 0 ou IHC 1+
      2. Pelo menos 1 linha anterior de quimioterapia, mas não mais do que 5 linhas anteriores de quimioterapia

   3. Coorte de Câncer de Ovário

      1. Câncer de ovário epitelial metastático comprovado histologicamente
      2. Tratamento prévio com regime quimioterápico contendo platina
      3. Pelo menos 1 linha anterior de terapia, mas não mais do que 5 linhas anteriores de quimioterapia

   4. Coorte de Câncer de Pâncreas

      1. Câncer pancreático metastático ou localmente avançado comprovado histologicamente
      2. Pelo menos 1 linha anterior de quimioterapia, mas não mais do que 4 linhas anteriores de terapia sistêmica
   5. Coorte de Sarcoma de Partes Moles 1) Sarcoma de partes moles avançado histologicamente comprovado, excluindo todos os tipos de sarcoma adipocítico e GIST 2) Pelo menos 1 linha anterior de terapia sistêmica (a menos que não exista padrão de tratamento), mas não mais de 5 linhas anteriores de terapia sistêmica terapia

8. Coorte de Linfoma Folicular

   1. Linfoma folicular documentado histologicamente
   2. Linfoma folicular recidivante e refratário que requer terapia, após pelo menos duas terapias anteriores e, se tratado com CART, evidência de progressão não antes de 3 meses após o tratamento com CART
9. Compreende os procedimentos e requisitos do estudo e fornece consentimento informado por escrito e autorização para divulgação de informações de saúde protegidas
10. Disposto e capaz de cumprir os requisitos do protocolo do estudo

Critérios de Exclusão de Chave

1. Condições médicas

   1. História conhecida de HIV
   2. História conhecida de hepatite viral B, a menos que a carga viral do VHB esteja abaixo do limite de quantificação e fora da terapia de supressão viral
   3. Conhecer histórico de hepatite C, a menos que o tratamento antiviral com intenção curativa tenha sido concluído e a carga viral do VHC esteja abaixo do limite de quantificação.
   4. Infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral dentro de 6 meses
   5. Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica (PAS) > 160 ou pressão arterial diastólica (PAD) > 100 em terapia medicamentosa máxima)
   6. História de doença pulmonar intersticial
   7. Pneumonite não resolvida
   8. Neuropatia de grau ≥ 3
   9. Conhecidas metástases ativas do sistema nervoso central (SNC). Indivíduos com metástases do SNC previamente tratadas podem participar desde que clinicamente e radiologicamente estáveis ​​por pelo menos 4 semanas após o tratamento, não tenham evidência de lesões novas ou crescentes e estejam sem esteróides e assintomáticos por 28 dias antes da dosagem com a medicação do estudo
   10. História conhecida de envolvimento meníngeo ou carcinomatose meníngea
   11. Compressão da medula espinhal não tratada definitivamente com cirurgia e/ou radiação, ou compressão da medula espinhal previamente diagnosticada e tratada sem evidência de que a doença está clinicamente estável por > 2 semanas antes da consulta de triagem
   12. Presença de catarata clinicamente significativa
   13. Segunda malignidade, exceto células basais tratadas ou carcinomas de pele escamosa localizados, câncer de próstata localizado ou outra malignidade que está em remissão ou estável e para os quais os pacientes não receberam terapia anticancerígena ativa por 2 anos
   14. Grávida ou lactante. Se o β-HCG estiver elevado, elegível se a ultrassonografia confirmar a ausência de gravidez.
   15. Demência ou status de metal significativamente alterado
   16. Obstrução intestinal que requer tratamento médico menos de 4 semanas antes da triagem
   17. Incapacidade de tolerar a ingestão oral que inclui 2 refeições completas por dia (ou equivalente) ou engolir comprimidos.
   18. Ascite recorrente exigindo paracentese com mais frequência do que a cada 4 semanas ou dentro de 14 dias após a triagem.
   19. Perda de peso de mais de 10% nos últimos 3 meses antes da triagem

2. Terapia Prévia/Concomitante

   1. Transplante alogênico prévio de células-tronco
   2. Em tratamento sistêmico com antibióticos, antifúngicos ou antivirais
   3. Fatores de crescimento de glóbulos brancos (WBC) administrados dentro de 14 dias da visita de triagem
   4. Terapia de câncer dentro de 14 dias antes do tratamento com o medicamento do estudo
   5. Em medicamentos de índice terapêutico estreito que são substratos sensíveis de CYP3A, P-gp ou BCRP (ou cautela é garantida com a aprovação do Patrocinador).
   6. Em qualquer medicamento conhecido por prolongar o intervalo QTc (por exemplo, certos antiarrítmicos, antimicrobianos) que não pode ser descontinuado ou interrompido 72 horas antes da dose do Dia 1 até o Dia 2 e 72 horas antes da dose do Dia 15 até o Dia 16 (dosagem BID) ou o Dose do dia 22 até o dia 23 (dosagem QD), no Ciclo 1 (consulte a Seção 7.6.1 para obter uma lista de medicamentos).
   7. Em tratamento com corticosteroide sistêmico para indicação não tumoral em dose diária equivalente a >10mg de Prednisona
3. Experiência prévia/concorrente em estudos clínicos a. Participação em outro ensaio clínico (a menos que na fase de observação ou estudo observacional) ou exposição a qualquer agente experimental nos 14 dias anteriores ao tratamento com o medicamento do estudo

4. Avaliações laboratoriais

   1. Hemograma completo (CBC):

      Combinações de monoterapia e quimioterapia 1 e 2:

      1. ANC < 1,0 × 10^9/L
      2. PLT < 75 × 10^9/L

      3. Hgb < 9,0 g/dL

         Grupo de Combinação de Quimioterapia 3:

      1) ANC < 1,5 × 10^9/L 2) PLT < 100 × 10^9/L 3) Hgb < 9,0 g/dL

      Combinação de Monoterapia e Quimioterapia Grupos 1 e 2:

   2. Depuração de creatinina calculada (Cockcroft-Gault) < 40 mL/min

Grupo de Combinação de Quimioterapia 3:

b. Depuração de creatinina calculada (Cockcroft-Gault) < 50 mL/min c. função hepática

1. AST > 2,0 × LSN

2. ALT > 2,0 × LSN d. Bilirrubina total > 1,5 x LSN e. Albumina < 2,8 g/dL 5. Exclusão de ECG a. Triagem do intervalo QTc > 450 milissegundos para homens e QTc > 470 ms para mulheres (corrigido por Fridericia) 6. Outras Exclusões

   1. Não quer ou não pode fazer todas as visitas de estudo planejadas
   2. Não querer ou não poder fornecer uma biópsia recente ou amostra de medula óssea antes da inscrição e durante o estudo; Nota: certas exceções podem ser permitidas, permitindo amostras de arquivo antes do tratamento ou para indivíduos em que uma amostra não é necessária para testes positivos de biomarcadores
   3. Doenças ou condições médicas significativas, conforme avaliadas pelos investigadores e pela Cyteir, que aumentariam substancialmente a relação risco-benefício da participação no estudo. Isso inclui, entre outros, infarto agudo do miocárdio, trombose arterial, sangramento gastrointestinal significativo ou angina instável nos últimos 6 meses diabetes mellitus não controlado, infecções ativas atuais, estado gravemente imunocomprometido e insuficiência cardíaca congestiva Classe da New York Heart Association (NYHA) III-IV, fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) < 40% d: Quimioterapia Combinada Grupo 3 apenas: história conhecida de deficiência de dihidropirimidina desidrogenase