Een fase 1/2-studie van CYT-0851 bij B-cel-maligniteiten en gevorderde solide tumoren

Sleutelcriteria voor fase 1-opname

1. Man of vrouw ≥18 jaar oud op het moment van geïnformeerde toestemming.

   1. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, mogen geen borstvoeding geven en mogen niet zwanger zijn, zoals bevestigd door een negatieve serumzwangerschapstest, maximaal 30 dagen vóór inschrijving en binnen 72 uur vóór de eerste toediening van CYT-0851
   2. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden mogen geen eicellen doneren tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en moeten ermee instemmen een effectieve anticonceptiemethode te blijven gebruiken tijdens de screeningperiode tot 90 dagen na de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. laatste dosis studiegeneesmiddel
   3. Mannelijke proefpersonen die geen vasectomie hebben ondergaan, moeten ermee instemmen een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tijdens het onderzoek en tot 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, en geen sperma te doneren tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis. dosis studiegeneesmiddel
2. ECOG-prestatiestatus van 0-1
3. Meetbare ziekte gedefinieerd door ziektespecifieke responscriteria

4. Histologisch bewezen B-cel maligniteiten die voldoen aan de volgende criteria:

   1. Recidiverend, refractair B-cel non-Hodgkin-lymfoom dat therapie vereist, na ten minste twee eerdere therapieën, en indien getransplanteerd, dan ten minste 3 maanden na autologe stamceltransplantatie en indien CART-behandeld, bewijs van progressie niet eerder dan 3 maanden post CART-behandeling, of
   2. Recidiverende, refractaire chronische lymfatische leukemie die behandeling vereist na ten minste twee eerdere therapieën, waaronder BTK- en BCL-2-remmertherapie (tenzij niet in aanmerking komt voor dergelijke therapie), of
   3. Voor multipel myeloom, recidiverend of progressief tijdens of na behandeling met ten minste drie eerdere therapieën waaronder een proteasoomremmer, een imide, daratumumab, en indien transplantatie in aanmerking komt, een beenmergtransplantatie (tenzij ongeschikt voor transplantatie), of

5. Histologisch bewezen solide tumor die aan de volgende criteria voldoet:

   1. Patiënten moeten hebben gefaald, geweigerd of niet in aanmerking komen voor verdere standaardtherapieën (waaronder chemotherapie, hormonale therapieën, op Her-2 gerichte therapieën, naargelang het geval) waarvan wordt verwacht dat ze klinisch voordeel opleveren, en die aan de volgende criteria voldoen
   2. Gemetastaseerde borstkanker (waaronder ER/PR positief of negatief, Her-2 positief en negatief, triple negatief), behandeld met ten minste 1 eerdere therapie voor gemetastaseerde ziekte, of
   3. Recidiverend plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied (HNSCC) (dosisescalatie) of humaan papillomavirus positief (HPV+) HNSCC (dosisescalatie en aanvulling), behandeld met ten minste 1 eerdere therapie, of
   4. Eierstokkanker, progressief na behandeling met ten minste eerdere chemotherapie op basis van platina en therapie met een PARP-remmer of
   5. Wekedelensarcoom, behandeld met ten minste één regel eerdere systemische therapie, of
   6. Recidiverende gemetastaseerde of lokaal gevorderde alvleesklierkanker na eerstelijns chemotherapie (alleen backfill- of combinatiepatiënten) of

   7. Histologisch bewezen gevorderde kleincellige longkanker (SCLC) (alleen patiënten met monotherapie).

      1. Patiënten met gemengde histologie zijn niet toegestaan
      2. Eerdere behandeling met platinabevattende chemotherapie zonder bewijs van progressie binnen 90 dagen na de laatste dosis platinamiddel en anti-PD-(L)1, tenzij gecontra-indiceerd
      3. Minstens 1 eerdere chemokuur, maar niet meer dan 3 eerdere therapielijnen
6. Begrijpt de procedures en vereisten van het onderzoek en geeft schriftelijke geïnformeerde toestemming en autorisatie voor openbaarmaking van beschermde gezondheidsinformatie
7. Bereid en in staat om te voldoen aan de eisen van het studieprotocol
8. Plaats van de ziekte vatbaar voor een biopsie en bereid om een ​​biopsie te ondergaan die nodig is voor aanvulling of voor dosisverhoging indien dit onveilig wordt geacht (goedkeuring voor deelname aan het onderzoek vereist door de medische monitor) verstrek een archiefmonster van ≤ 12 maanden oud

Sleutelcriteria voor fase 2-opname

1. Man of vrouw ≥18 jaar oud op het moment van geïnformeerde toestemming.

   1. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, mogen geen borstvoeding geven en mogen niet zwanger zijn, zoals bevestigd door een negatieve serumzwangerschapstest, maximaal 30 dagen vóór inschrijving en binnen 72 uur vóór de eerste toediening van CYT-0851
   2. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden mogen geen eicellen doneren tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en moeten ermee instemmen om een ​​effectieve anticonceptiemethode te blijven gebruiken tijdens de screeningperiode tot de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel tot 90 dagen erna. de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel
   3. Mannelijke proefpersonen die geen vasectomie hebben ondergaan, moeten ermee instemmen een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tijdens het onderzoek en tot 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, en geen sperma te doneren tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis. dosis studiegeneesmiddel
2. ECOG-prestatiestatus van 0-1
3. Meetbare ziekte gedefinieerd door ziektespecifieke responscriteria
4. Plaats van de ziekte vatbaar voor een biopsie en bereid om een ​​biopsie te ondergaan voor de bepaling van de biomarkerstatus, of, indien als onveilig beschouwd (goedkeuring voor deelname aan het onderzoek vereist door de medische monitor), archiefmonster ≤ 12 maanden oud voor de bepaling van de biomarkerstatus .
5. Biomarker positief op recente biopsie of beenmergmonster indien vereist voor het specifieke cohort.

6. Histologisch bewezen B-cel maligniteiten die voldoen aan de volgende criteria:

   1. DLBCL-cohort

      1. Histologisch gedocumenteerd DLBCL- of double hit-lymfoom (B-cellymfoom, niet classificeerbaar, met kenmerken tussen diffuus grootcellig B-cellymfoom en Burkitt-lymfoom met BCL2- en MYC-translocaties (WHO-classificatie)
      2. Voortgang tijdens of na behandeling met ten minste twee eerdere therapielijnen, waaronder R-CHOP of gelijkwaardige eerstelijnstherapie
      3. Indien getransplanteerd, dan minimaal 3 maanden na autologe stamceltransplantatie
      4. Indien CART-behandeld, bewijs van progressie niet eerder dan 3 maanden na CART-behandeling

   2. MCL-cohort

      1. Histologisch gedocumenteerde MCL
      2. Elk stadium van de diagnose
      3. Vooruitgang tijdens of na behandeling met ten minste 2 eerdere behandelingslijnen, waaronder een Bruton-tyrosinekinase (BTK)-remmer, na een wash-outperiode van 14 dagen

   3. Multipel myeloom cohort

      1. Terugval of progressie na behandeling met ten minste 3 eerdere therapieën waaronder een proteasoomremmer, een immunomodulerend imidegeneesmiddel (IMiD), daratumumab en, indien transplantatie in aanmerking komt, een beenmergtransplantatie (tenzij ongeschikt voor transplantatie)

7. Of histologisch bewezen solide tumoren die aan de volgende criteria voldoen

   1. Patiënten moeten hebben gefaald, geweigerd of niet in aanmerking komen voor verdere standaardtherapieën (waaronder chemotherapie, hormonale therapieën, op Her-2 gerichte therapieën, naargelang het geval) waarvan wordt verwacht dat ze klinisch voordeel opleveren, en die aan de volgende criteria voldoen

   2. Drievoudig negatief borstkankercohort

      1. Histologisch gedocumenteerde triple-negatieve borstkanker, ER/PR-negatief (gedefinieerd als

         • In situ hybridisatie (ISH) niet-geamplificeerd (verhouding van HER2 tot CEP17 < 2,0 of gemiddeld aantal HER2-genkopieën van een enkele sonde < 4 signalen/cel), of
         • IHC 0 of IHC 1+
      2. Minstens 1 eerdere chemotherapielijn, maar niet meer dan 5 eerdere chemotherapielijnen

   3. Eierstokkanker cohort

      1. Histologisch bewezen uitgezaaide epitheliale eierstokkanker
      2. Voorafgaande behandeling met een platinabevattend chemotherapieschema
      3. Minstens 1 eerdere therapielijn, maar niet meer dan 5 eerdere chemotherapielijnen

   4. Pancreaskanker cohort

      1. Histologisch bewezen uitgezaaide of lokaal gevorderde alvleesklierkanker
      2. Minstens 1 eerdere lijn chemotherapie maar niet meer dan 4 eerdere lijnen systemische therapie
   5. Cohort wekedelensarcoom 1) Histologisch bewezen gevorderd wekedelensarcoom met uitzondering van alle typen adipocytair sarcoom en GIST 2) Ten minste 1 eerdere lijn van systemische therapie (tenzij er geen standaardzorg bestaat), maar niet meer dan 5 eerdere lijn van systemische behandeling

8. Folliculair lymfoom cohort

   1. Histologisch gedocumenteerd folliculair lymfoom
   2. Recidiverend, refractair folliculair lymfoom waarvoor therapie nodig is, na ten minste twee eerdere therapieën, en indien CART-behandeld, bewijs van progressie niet eerder dan 3 maanden na CART-behandeling
9. Begrijpt de procedures en vereisten van het onderzoek en geeft schriftelijke geïnformeerde toestemming en autorisatie voor openbaarmaking van beschermde gezondheidsinformatie
10. Bereid en in staat om te voldoen aan de eisen van het studieprotocol

Belangrijkste uitsluitingscriteria

1. Medische omstandigheden

   1. Bekende geschiedenis van HIV
   2. Bekende voorgeschiedenis van virale hepatitis B, tenzij de virale belasting van HBV lager is dan de kwantificeringsgrens en zonder virale onderdrukkende therapie
   3. Ken de geschiedenis van hepatitis C, tenzij de antivirale behandeling met curatieve intentie is voltooid en de HCV-virale belasting onder de kwantificeringsgrens ligt.
   4. Myocardinfarct of beroerte binnen 6 maanden
   5. Ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk (SBP)> 160 of diastolische bloeddruk (DBP)> 100 bij maximale medische therapie)
   6. Geschiedenis van interstitiële longziekte
   7. Onopgeloste longontsteking
   8. Graad ≥ 3 neuropathie
   9. Bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS). Proefpersonen met eerder behandelde CZS-metastasen mogen deelnemen zolang ze klinisch en radiologisch stabiel zijn gedurende ten minste 4 weken na de behandeling, geen bewijs hebben van nieuwe of vergrote laesies en geen steroïden meer gebruiken en asymptomatisch zijn gedurende 28 dagen voorafgaand aan de dosering met studiemedicatie
   10. Bekende geschiedenis van meningeale betrokkenheid of meningeale carcinomatose
   11. Ruggenmergcompressie niet definitief behandeld met chirurgie en/of bestraling, of eerder gediagnosticeerde en behandelde ruggenmergcompressie zonder bewijs dat de ziekte klinisch stabiel is gedurende > 2 weken voorafgaand aan het screeningsbezoek
   12. Aanwezigheid van klinisch significante staar
   13. Tweede maligniteit, behalve behandelde basaalcelcarcinomen of gelokaliseerde plaveiselhuidcarcinomen, gelokaliseerde prostaatkanker of andere maligniteit die in remissie is of stabiel is en waarvoor patiënten gedurende 2 jaar geen actieve antikankertherapie hebben ondergaan
   14. Zwanger of borstvoeding gevend. Als β-HCG verhoogd is, komt het in aanmerking als echografie de afwezigheid van een zwangerschap bevestigt.
   15. Dementie of sterk veranderde metaalstatus
   16. Darmobstructie waarvoor medische behandeling minder dan 4 weken voorafgaand aan de screening nodig is
   17. Onvermogen om orale inname te verdragen, waaronder 2 volledige maaltijden per dag (of equivalent) of pillen slikken.
   18. Terugkerende ascites waarvoor paracentese vaker nodig is dan elke 4 weken of binnen 14 dagen na screening.
   19. Gewichtsverlies van meer dan 10% in de voorafgaande 3 maanden voorafgaand aan de screening

2. Voorafgaande/gelijktijdige therapie

   1. Eerdere allogene stamceltransplantatie
   2. Op systemische antibiotische, antischimmel- of antivirale therapie
   3. Groeifactoren voor witte bloedcellen (WBC) toegediend binnen 14 dagen na het screeningsbezoek
   4. Kankertherapie binnen 14 dagen voorafgaand aan de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel
   5. Op medicijnen met een smalle therapeutische index die gevoelige substraten zijn van CYP3A, P-gp of BCRP (of voorzichtigheid is geboden met goedkeuring van de sponsor).
   6. Op elk geneesmiddel waarvan bekend is dat het het QTc-interval verlengt (bijv. bepaalde antiaritmica, antimicrobiële middelen) die niet kunnen worden stopgezet of onderbroken 72 uur vóór de dosis van dag 1 tot en met dag 2, en 72 uur vóór de dosis van dag 15 tot dag 16 (BID-dosering) of de Dosering van dag 22 tot dag 23 (QD-dosering), in cyclus 1 (zie rubriek 7.6.1 voor een lijst met geneesmiddelen).
   7. Over systemische behandeling met corticosteroïden voor niet-tumorindicatie met een dagelijkse dosis gelijk aan> 10 mg prednison
3. Eerdere/gelijktijdige klinische onderzoekservaring Deelname aan een andere klinische studie (tenzij in de observatiefase of een observationele studie), of blootstelling aan een onderzoeksmiddel binnen 14 dagen voorafgaand aan de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel

4. Laboratorium beoordelingen

   1. Volledig bloedbeeld (CBC):

      Monotherapie en Chemotherapie Combinaties 1 en 2:

      1. ANC < 1,0 × 10^9/L
      2. PLT < 75 × 10^9/L

      3. Hgb < 9,0 g/dL

         Chemotherapie Combinatie Groep 3:

      1) ANC < 1,5 × 10^9/L 2) PLT < 100 × 10^9/L 3) Hgb < 9,0 g/dL

      Monotherapie en Chemotherapie Combinatie Groep 1 en 2:

   2. Berekende creatinineklaring (Cockcroft-Gault) < 40 ml/min

Chemotherapie Combinatie Groep 3:

b. Berekende creatinineklaring (Cockcroft-Gault) < 50 ml/min c. Leverfunctie

1. ASAT > 2,0 × ULN

2. ALAT > 2,0 × ULN d. Totaal bilirubine > 1,5 x ULN e. Albumine < 2,8 g/dL 5. ECG-uitsluiting Screening QTc-interval > 450 milliseconden voor mannen en QTc > 470 ms voor vrouwen (gecorrigeerd door Fridericia) 6. Andere uitsluitingen

   1. Niet bereid of niet in staat om alle geplande studiebezoeken af ​​te leggen
   2. Onwillig of niet in staat om een ​​recente biopsie of beenmergmonster te verstrekken voorafgaand aan de inschrijving en tijdens de studie; Opmerking: bepaalde uitzonderingen kunnen worden toegestaan ​​voor het maken van gearchiveerde specimens voorafgaand aan de behandeling of voor proefpersonen bij wie een specimen niet vereist is voor een positieve biomarkertest
   3. Significante medische ziekten of aandoeningen, zoals beoordeeld door de onderzoekers en Cyteir, die de risico-batenverhouding van deelname aan het onderzoek aanzienlijk zouden verhogen. Dit omvat maar is niet beperkt tot acuut myocardinfarct, arteriële trombose, significante gastro-intestinale bloeding of onstabiele angina pectoris in de afgelopen 6 maanden ongecontroleerde diabetes mellitus, huidige actieve infecties, ernstig immuungecompromitteerde toestand en congestief hartfalen New York Heart Association (NYHA) klasse III-IV, linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 40% d: alleen chemotherapiecombinatie groep 3: bekende voorgeschiedenis van dhydropyrimidinedehydrogenasedeficiëntie