En fase 1/2-studie av CYT-0851 i B-celle-maligniteter og avanserte solide svulster

Nøkkelfase 1 inkluderingskriterier

1. Mann eller kvinne ≥18 år på tidspunktet for informert samtykke.

   1. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må være ikke-ammende, ikke gravide som bekreftet av en negativ serumgraviditetstest maksimalt 30 dager før innmelding og innen 72 timer før første administrasjon av CYT-0851
   2. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ikke donere egg i løpet av studien og i minst 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet og må godta å fortsette å bruke en effektiv prevensjonsmetode under screeningsperioden til første studielegemiddeladministrering inntil 90 dager etter at siste dose studiemedisin
   3. Mannlige forsøkspersoner som ikke har gjennomgått en vasektomi må godta å bruke en effektiv prevensjonsmetode under studien og inntil 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet, og å ikke donere sæd i løpet av studien og i minst 90 dager etter den siste. dose studiemedisin
2. ECOG-ytelsesstatus på 0-1
3. Målbar sykdom definert av sykdomsspesifikke responskriterier

4. Histologisk påviste B-celle-maligniteter som oppfyller følgende kriterier:

   1. Tilbakefallende, refraktær B-celle non-Hodgkin lymfom som krever terapi, etter minst to tidligere behandlinger, og hvis transplantert, deretter minst 3 måneder etter autolog stamcelletransplantasjon og hvis CART-behandlet, deretter bevis på progresjon ikke tidligere enn 3 måneder post CART behandling, eller
   2. Tilbakefallende, refraktær kronisk lymfatisk leukemi som krever behandling etter minst to tidligere terapier, inkludert BTK- og BCL-2-hemmerterapi (med mindre de ikke er kvalifisert for slik terapi), eller
   3. For multippelt myelom, residiverende eller progressivt på eller etter behandling med minst tre tidligere terapier som inkluderte en proteasomhemmer, en imid, daratumumab, og hvis transplantasjon er kvalifisert, en benmargstransplantasjon (med mindre uegnet for transplantasjon), eller

5. Histologisk påvist solid svulst som oppfyller følgende kriterier:

   1. Pasienter må ha mislyktes, nektet eller ikke være kvalifisert for ytterligere standardbehandlinger (inkludert kjemoterapi, hormonbehandlinger, Her-2-rettede terapier, etter behov) som forventes å gi klinisk fordel, og oppfyller følgende kriterier
   2. Metastatisk brystkreft (inkludert ER/PR positiv eller negativ, Her-2 positiv og negativ, trippel negativ), behandlet med minst 1 tidligere behandling for metastatisk sykdom, eller
   3. Tilbakevendende plateepitelkarsinom i hode og nakke (HNSCC) (doseeskalering) eller humant papillomavirus positiv (HPV+) HNSCC (doseeskalering og utfylling), behandlet med minst 1 tidligere behandling, eller
   4. Eggstokkreft, progressiv etter behandling med minst tidligere platinabasert kjemoterapi, og terapi med en PARP-hemmer eller
   5. Bløtvevssarkom, behandlet med minst én linje av tidligere systemisk terapi, eller
   6. Tilbakevendende metastatisk eller lokalt avansert kreft i bukspyttkjertelen etter førstelinjekjemoterapi (kun utfyllings- eller kombinasjonspasienter) eller

   7. Histologisk bevist avansert småcellet lungekreft (SCLC) (kun monoterapi-tilskuddspasienter).

      1. Pasienter med blandet histologi er ikke tillatt
      2. Tidligere behandling med platinaholdig kjemoterapiregime uten tegn på progresjon innen 90 dager etter siste dose av platinamiddel og anti-PD-(L)1 med mindre kontraindisert
      3. Minst 1 tidligere kjemoterapilinje, men ikke mer enn 3 tidligere terapilinjer
6. Forstår prosedyrene og kravene til studien og gir skriftlig informert samtykke og autorisasjon for avsløring av beskyttet helseinformasjon
7. Villig og i stand til å etterkomme kravene i studieprotokollen
8. Sykdomssted som er mottakelig for en biopsi og villig til å gjennomgå biopsi som kreves for utfylling, eller for doseeskalering hvis det anses som usikkert (godkjenning for å delta i studien kreves av Medical Monitor) gi en arkivprøve ≤ 12 måneder gammel

Nøkkelfase 2 inkluderingskriterier

1. Mann eller kvinne ≥18 år på tidspunktet for informert samtykke.

   1. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må være ikke-ammende, ikke gravide som bekreftet av en negativ serumgraviditetstest maksimalt 30 dager før innmelding og innen 72 timer før første administrasjon av CYT-0851
   2. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ikke donere egg i løpet av studien og i minst 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet og må samtykke i å fortsette å bruke en effektiv prevensjonsmetode i løpet av screeningsperioden til første studielegemiddeladministrasjon inntil 90 dager etter siste dose studiemedisin
   3. Mannlige forsøkspersoner som ikke har gjennomgått en vasektomi må godta å bruke en effektiv prevensjonsmetode under studien og inntil 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet, og å ikke donere sæd i løpet av studien og i minst 90 dager etter den siste. dose studiemedisin
2. ECOG-ytelsesstatus på 0-1
3. Målbar sykdom definert av sykdomsspesifikke responskriterier
4. Sykdomssted som er mottakelig for en biopsi og villig til å gjennomgå en biopsi for å bestemme biomarkørstatus, eller, hvis det anses som usikkert (godkjenning for å delta i studien kreves av Medical Monitor), arkivprøve ≤ 12 måneder gammel for bestemmelse av biomarkørstatus .
5. Biomarkør positiv på nylig biopsi eller benmargsprøve hvis nødvendig for den spesifikke kohorten.

6. Histologisk påviste B-celle-maligniteter som oppfyller følgende kriterier:

   1. DLBCL-kohort

      1. Histologisk dokumentert DLBCL eller dobbelttreff lymfom (B-celle lymfom, uklassifiserbart, med egenskaper mellom diffust storcellet B-celle lymfom og Burkitt lymfom med BCL2 og MYC translokasjoner (WHO Classification)
      2. Fremgang på eller etter behandling med minst to tidligere behandlingslinjer, inkludert R-CHOP eller tilsvarende førstelinjebehandling
      3. Hvis transplantert, så minst 3 måneder etter autolog stamcelletransplantasjon
      4. Hvis CART-behandlet, så tegn på progresjon ikke tidligere enn 3 måneder etter CART-behandling

   2. MCL-kohort

      1. Histologisk dokumentert MCL
      2. Ethvert stadium i diagnosen
      3. Fremgang på eller etter behandling med minst 2 tidligere behandlingslinjer, inkludert en Bruton tyrosinkinase (BTK)-hemmer, etter en 14-dagers utvaskingsperiode

   3. Myelomkohort

      1. Tilbakefall eller progresjon etter behandling med minst 3 tidligere terapier som inkluderer en proteasomhemmer, et immunmodulerende imidmedikament (IMiD), daratumumab, og, hvis transplantasjon er kvalifisert, en benmargstransplantasjon (med mindre uegnet for transplantasjon)

7. Eller histologisk påviste solide svulster som oppfyller følgende kriterier1

   1. Pasienter må ha mislyktes, nektet eller ikke være kvalifisert for ytterligere standardbehandlinger (inkludert kjemoterapi, hormonbehandlinger, Her-2-rettede terapier, etter behov) som forventes å gi klinisk fordel, og oppfyller følgende kriterier

   2. Trippel negativ brystkreftkohort

      1. Histologisk dokumentert trippel negativ brystkreft, ER/PR negativ (definert som

         • In situ-hybridisering (ISH) ikke-amplifisert (forhold mellom HER2 og CEP17 < 2,0 eller enkeltprobe gjennomsnittlig HER2-genkopiantall < 4 signaler/celle), eller
         • IHC 0 eller IHC 1+
      2. Minst 1 tidligere linje med kjemoterapi, men ikke mer enn 5 tidligere linjer med kjemoterapi

   3. Ovarial Cancer Cohort

      1. Histologisk bevist metastatisk epitelial eggstokkreft
      2. Tidligere behandling med et platinaholdig kjemoterapiregime
      3. Minst 1 tidligere behandlingslinje, men ikke mer enn 5 tidligere kjemoterapilinjer

   4. Pankreaskreft-kohort

      1. Histologisk påvist metastatisk eller lokalt avansert kreft i bukspyttkjertelen
      2. Minst 1 tidligere linje med kjemoterapi, men ikke mer enn 4 tidligere linjer med systemisk terapi
   5. Bløtvevssarkom-kohort 1) Histologisk bevist avansert bløtdelssarkom unntatt alle typer adipocytisk sarkom og GIST 2) Minst 1 tidligere systemisk behandlingslinje (med mindre det ikke finnes noen standardbehandling), men ikke mer enn 5 tidligere linjer med systemisk behandling terapi

8. Follikulært lymfom kohort

   1. Histologisk dokumentert follikulært lymfom
   2. Tilbakefallende, refraktær follikulær lymfom som krever terapi, etter minst to tidligere behandlinger, og hvis CART-behandlet, deretter tegn på progresjon ikke tidligere enn 3 måneder etter CART-behandling
9. Forstår prosedyrene og kravene til studien og gir skriftlig informert samtykke og autorisasjon for avsløring av beskyttet helseinformasjon
10. Villig og i stand til å etterkomme kravene i studieprotokollen

Nøkkeleksklusjonskriterier

1. Medisinsk tilstand

   1. Kjent historie med HIV
   2. Kjent historie med viral hepatitt B med mindre HBV viral belastning er under grensen for kvantifisering og utenfor viral suppressiv terapi
   3. Kjenne til historie med hepatitt C med mindre antiviral behandling med kurativ hensikt er fullført og HCV-virusmengden er under kvantifiseringsgrensen.
   4. Hjerteinfarkt eller hjerneslag innen 6 måneder
   5. Ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk (SBP) > 160 eller diastolisk blodtrykk (DBP) >100 ved maksimal medisinsk behandling)
   6. Historie med interstitiell lungesykdom
   7. Uløst lungebetennelse
   8. Grad ≥ 3 nevropati
   9. Kjente aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser. Pasienter med tidligere behandlede CNS-metastaser kan delta så lenge de er klinisk og radiologisk stabile i minst 4 uker etter behandling, har ingen tegn på nye eller forstørrede lesjoner og er uten steroider og asymptomatiske i 28 dager før dosering med studiemedisin
   10. Kjent historie med meningeal involvering eller meningeal karsinomatose
   11. Ryggmargskompresjon som ikke er endelig behandlet med kirurgi og/eller stråling, eller tidligere diagnostisert og behandlet ryggmargskompresjon uten bevis for at sykdommen har vært klinisk stabil i > 2 uker før screeningbesøk
   12. Tilstedeværelse av klinisk signifikant grå stær
   13. Andre malignitet, bortsett fra behandlede basalcelle- eller lokaliserte plateepitelkarsinomer, lokalisert prostatakreft eller annen malignitet som er i remisjon eller stabil og som pasienter ikke har vært på aktiv anti-kreftbehandling for på 2 år
   14. Gravid eller ammende. Hvis β-HCG er forhøyet, kvalifisert hvis ultralyd bekrefter fravær av graviditet.
   15. Demens eller betydelig endret metallstatus
   16. Tarmobstruksjon som krever medisinsk behandling mindre enn 4 uker før screening
   17. Manglende evne til å tolerere oralt inntak som inkluderer 2 fulle måltider per dag (eller tilsvarende) eller svelge piller.
   18. Tilbakevendende ascites som krever paracentese hyppigere enn hver 4. uke eller innen 14 dager etter screening.
   19. Vekttap på mer enn 10 % i løpet av de foregående 3 månedene før screening

2. Tidligere/Samtidig terapi

   1. Tidligere allogen stamcelletransplantasjon
   2. På systemisk antibiotika, antifungal eller antiviral terapi
   3. Hvite blodlegemer (WBC) vekstfaktorer administrert innen 14 dager etter screeningbesøk
   4. Kreftbehandling innen 14 dager før behandling med studiemedisin
   5. På medisiner med smal terapeutisk indeks som er sensitive substrater for CYP3A, P-gp eller BCRP (eller forsiktighet er berettiget med godkjenning av sponsoren).
   6. På ethvert medikament som er kjent for å forlenge QTc-intervallet (f.eks. visse antiarytmika, antimikrobielle midler) som ikke kan seponeres eller avbrytes 72 timer før dag 1-dosen til og med dag 2, og 72 timer før dag 15-dosen til dag 16 (dosering to ganger daglig) eller Dag 22-dose til dag 23 (QD-dosering), i syklus 1 (se avsnitt 7.6.1 for en liste over legemidler).
   7. På systemisk kortikosteroidbehandling for ikke-tumorindikasjon ved en daglig dose tilsvarende >10mg Prednison
3. Tidligere/samtidig klinisk studieerfaring a. Deltakelse i en annen klinisk studie (med mindre i observasjonsfasen, eller en observasjonsstudie), eller eksponering for et hvilket som helst undersøkelsesmiddel innen 14 dager før behandling med studiemedisin

4. Laboratorievurderinger

   1. Fullstendig blodtelling (CBC):

      Monoterapi og kjemoterapi kombinasjon 1 og 2:

      1. ANC < 1,0 × 10^9/L
      2. PLT < 75 × 10^9/L

      3. Hgb < 9,0 g/dL

         Kjemoterapi kombinasjonsgruppe 3:

      1) ANC < 1,5 × 10^9/L 2) PLT < 100 × 10^9/L 3) Hgb < 9,0 g/dL

      Monoterapi og kjemoterapi kombinasjonsgruppe 1 og 2:

   2. Beregnet kreatininclearance (Cockcroft-Gault) < 40 ml/min

Kjemoterapi kombinasjonsgruppe 3:

b. Beregnet kreatininclearance (Cockcroft-Gault) < 50 mL/min c. Leverfunksjon

1. AST > 2,0 × ULN

2. ALT > 2,0 × ULN d. Totalt bilirubin > 1,5 x ULN e. Albumin < 2,8 g/dL 5. EKG-eksklusjon a. Screening QTc-intervall > 450 millisekunder for menn og QTc > 470 ms for kvinner (korrigert av Fridericia) 6. Andre unntak

   1. Uvillig eller ute av stand til å gjennomføre alle planlagte studiebesøk
   2. Uvillig eller ute av stand til å gi en nylig biopsi eller benmargsprøve før påmelding og under studiet; Merk: visse unntak kan tillates for å tillate arkivprøver før behandling eller for emner der en prøve ikke er nødvendig for biomarkør positiv testing
   3. Betydelige medisinske sykdommer eller tilstander, vurdert av etterforskerne og Cyteir, som vil øke risiko-nytte-forholdet ved å delta i studien betydelig. Dette inkluderer, men er ikke begrenset til, akutt hjerteinfarkt, arteriell trombose, betydelig gastrointestinal blødning eller ustabil angina i løpet av de siste 6 månedene ukontrollert diabetes mellitus, nåværende aktive infeksjoner, alvorlig immunkompromittert tilstand og kongestiv hjertesvikt New York Heart Association (NYHA) klasse III-IV, venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 40 % d: Kun kjemoterapi kombinasjonsgruppe 3: kjent historie med dhydropyrimidindehydrogenase-mangel