Uno studio di fase 1/2 sul CYT-0851 nei tumori maligni delle cellule B e nei tumori solidi avanzati

Criteri chiave di inclusione della fase 1

1. Maschio o femmina ≥18 anni di età al momento del consenso informato.

   1. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere non in allattamento, non in stato di gravidanza, come confermato da un test di gravidanza su siero negativo al massimo 30 giorni prima dell'arruolamento ed entro 72 ore prima della prima somministrazione di CYT-0851
   2. I soggetti di sesso femminile in età fertile non devono donare ovuli durante lo studio e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio e devono accettare di continuare a utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il periodo di screening per la prima somministrazione del farmaco in studio fino a 90 giorni dopo il ultima dose del farmaco oggetto dello studio
   3. I soggetti di sesso maschile che non hanno subito una vasectomia devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante lo studio e fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio e di non donare sperma durante lo studio e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio
2. ECOG Performance Status di 0-1
3. Malattia misurabile definita da criteri di risposta specifici della malattia

4. Neoplasie a cellule B istologicamente provate, che soddisfano i seguenti criteri:

   1. Linfoma non-Hodgkin a cellule B recidivato e refrattario che richiede terapia, dopo almeno due terapie precedenti e, se trapiantato, almeno 3 mesi dopo il trapianto di cellule staminali autologhe e se trattato con CART, quindi evidenza di progressione non prima di 3 mesi post trattamento CART, o
   2. Leucemia linfocitica cronica recidivante e refrattaria che richiede terapia dopo almeno due terapie precedenti, inclusa la terapia con inibitori BTK e BCL-2 (a meno che non sia idoneo per tale terapia), o
   3. Per il mieloma multiplo, recidivante o progressivo durante o dopo il trattamento con almeno tre terapie precedenti che includevano un inibitore del proteasoma, un'immide, daratumumab e, se idoneo al trapianto, un trapianto di midollo osseo (a meno che non idoneo al trapianto) o

5. Tumore solido istologicamente provato che soddisfa i seguenti criteri:

   1. I pazienti devono aver fallito, rifiutato o non essere idonei per ulteriori terapie standard (tra cui chemioterapia, terapie ormonali, terapie mirate all'Her-2, a seconda dei casi) che dovrebbero fornire benefici clinici e soddisfare i seguenti criteri
   2. Carcinoma mammario metastatico (incluso ER/PR positivo o negativo, Her-2 positivo e negativo, triplo negativo), trattato con almeno 1 precedente terapia per malattia metastatica, o
   3. Carcinoma a cellule squamose ricorrente della testa e del collo (HNSCC) (aumento della dose) o HNSCC positivo al virus del papilloma umano (HPV+) (aumento della dose e riempimento), trattato con almeno 1 precedente terapia, o
   4. Cancro ovarico, progressivo dopo trattamento con almeno precedente chemioterapia a base di platino e terapia con un inibitore di PARP o
   5. Sarcoma dei tessuti molli, trattato con almeno una linea di precedente terapia sistemica, o
   6. Cancro pancreatico metastatico o localmente avanzato ricorrente dopo chemioterapia di prima linea (solo pazienti di backfill o combinazione) o

   7. Carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) avanzato istologicamente provato (solo pazienti in backfill in monoterapia).

      1. Non sono ammessi pazienti con istologia mista
      2. Precedente trattamento con regime chemioterapico contenente platino senza evidenza di progressione entro 90 giorni dall'ultima dose di agente a base di platino e anti-PD-(L)1 a meno che non sia controindicato
      3. Almeno 1 precedente linea di chemioterapia, ma non più di 3 precedenti linee di terapia
6. Comprende le procedure e i requisiti dello studio e fornisce il consenso informato scritto e l'autorizzazione per la divulgazione di informazioni sanitarie protette
7. Disponibilità e capacità di rispettare i requisiti del protocollo di studio
8. Sito della malattia suscettibile di biopsia e disposto a sottoporsi a biopsia richiesta per il riempimento o per l'aumento della dose se considerato non sicuro (approvazione alla partecipazione allo studio richiesta dal Medical Monitor) fornire un campione di archivio di età ≤ 12 mesi

Criteri chiave di inclusione della fase 2

1. Maschio o femmina ≥18 anni di età al momento del consenso informato.

   1. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere non in allattamento, non in stato di gravidanza, come confermato da un test di gravidanza su siero negativo al massimo 30 giorni prima dell'arruolamento ed entro 72 ore prima della prima somministrazione di CYT-0851
   2. I soggetti di sesso femminile in età fertile non devono donare ovuli durante lo studio e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio e devono accettare di continuare a utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il periodo di screening per la prima somministrazione del farmaco in studio fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio
   3. I soggetti di sesso maschile che non hanno subito una vasectomia devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante lo studio e fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio e di non donare sperma durante lo studio e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio
2. ECOG Performance Status di 0-1
3. Malattia misurabile definita da criteri di risposta specifici della malattia
4. Sito della malattia suscettibile di biopsia e disposto a sottoporsi a biopsia per la determinazione dello stato del biomarcatore o, se considerato non sicuro (approvazione alla partecipazione allo studio richiesta dal Medical Monitor), campione d'archivio ≤ 12 mesi per la determinazione dello stato del biomarcatore .
5. Biomarcatore positivo su biopsia recente o campione di midollo osseo se richiesto per la coorte specifica.

6. Neoplasie a cellule B istologicamente provate, che soddisfano i seguenti criteri:

   1. Coorte DLBCL

      1. DLBCL documentato istologicamente o linfoma a doppio colpo (linfoma a cellule B, non classificabile, con caratteristiche intermedie tra linfoma diffuso a grandi cellule B e linfoma di Burkitt con traslocazioni BCL2 e MYC (classificazione OMS)
      2. Progressione durante o dopo il trattamento con almeno due precedenti linee di terapia, inclusa R-CHOP o terapia equivalente di prima linea
      3. Se trapiantato, almeno 3 mesi dopo il trapianto di cellule staminali autologhe
      4. Se trattato con CART, evidenza di progressione non prima di 3 mesi dopo il trattamento con CART

   2. Coorte MCL

      1. MCL istologicamente documentato
      2. Qualsiasi stadio alla diagnosi
      3. Progressione durante o dopo il trattamento con almeno 2 linee terapeutiche precedenti, incluso un inibitore della tirosina chinasi di Bruton (BTK), dopo un periodo di washout di 14 giorni

   3. Coorte di mieloma multiplo

      1. Recidiva o progressione dopo il trattamento con almeno 3 terapie precedenti che includono un inibitore del proteasoma, un farmaco imide immunomodulante (IMiD), daratumumab e, se idoneo al trapianto, un trapianto di midollo osseo (a meno che non sia idoneo al trapianto)

7. O tumori solidi istologicamente provati che soddisfano i seguenti criteri

   1. I pazienti devono aver fallito, rifiutato o non essere idonei per ulteriori terapie standard (tra cui chemioterapia, terapie ormonali, terapie mirate all'Her-2, a seconda dei casi) che dovrebbero fornire benefici clinici e soddisfare i seguenti criteri

   2. Coorte di cancro al seno triplo negativo

      1. Carcinoma mammario triplo negativo istologicamente documentato, ER/PR negativo (definito come

         • Ibridazione in situ (ISH) non amplificata (rapporto tra HER2 e CEP17 < 2,0 o numero medio di copie del gene HER2 a singola sonda < 4 segnali/cellula), o
         • IHC 0 o IHC 1+
      2. Almeno 1 linea precedente di chemioterapia, ma non più di 5 linee precedenti di chemioterapia

   3. Coorte di cancro ovarico

      1. Carcinoma ovarico epiteliale metastatico istologicamente provato
      2. Precedente trattamento con un regime chemioterapico contenente platino
      3. Almeno 1 precedente linea di terapia, ma non più di 5 precedenti linee di chemioterapia

   4. Coorte di cancro al pancreas

      1. Tumore pancreatico metastatico o localmente avanzato istologicamente provato
      2. Almeno 1 linea precedente di chemioterapia ma non più di 4 linee precedenti di terapia sistemica
   5. Coorte del sarcoma dei tessuti molli 1) Sarcoma dei tessuti molli avanzato istologicamente provato, esclusi tutti i tipi di sarcoma adipocitario e GIST 2) Almeno 1 linea precedente di terapia sistemica (a meno che non esista uno standard di cura), ma non più di 5 linee precedenti di terapia sistemica terapia

8. Coorte di linfoma follicolare

   1. Linfoma follicolare documentato istologicamente
   2. Linfoma follicolare recidivante e refrattario che richiede terapia, dopo almeno due terapie precedenti e, se trattato con CART, evidenza di progressione non prima di 3 mesi dopo il trattamento con CART
9. Comprende le procedure e i requisiti dello studio e fornisce il consenso informato scritto e l'autorizzazione per la divulgazione di informazioni sanitarie protette
10. Disponibilità e capacità di rispettare i requisiti del protocollo di studio

Criteri chiave di esclusione

1. Condizioni mediche

   1. Storia nota dell'HIV
   2. Anamnesi nota di epatite virale B a meno che la carica virale dell'HBV non sia inferiore al limite di quantificazione e non sia in corso una terapia soppressiva virale
   3. Conoscere la storia dell'epatite C a meno che il trattamento antivirale con intento curativo non sia stato completato e la carica virale dell'HCV sia inferiore al limite di quantificazione.
   4. Infarto del miocardio o ictus entro 6 mesi
   5. Ipertensione incontrollata (pressione arteriosa sistolica (SBP) > 160 o pressione arteriosa diastolica (DBP) >100 con terapia medica massimale)
   6. Storia di malattia polmonare interstiziale
   7. Polmonite irrisolta
   8. Neuropatia di grado ≥ 3
   9. Metastasi attive note del sistema nervoso centrale (SNC). I soggetti con metastasi del SNC trattate in precedenza possono partecipare purché clinicamente e radiologicamente stabili per almeno 4 settimane dopo il trattamento, non abbiano evidenza di lesioni nuove o ingrandite e siano senza steroidi e asintomatici per 28 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio
   10. Storia nota di coinvolgimento meningeo o carcinomatosi meningea
   11. Compressione del midollo spinale non definitivamente trattata con intervento chirurgico e/o radioterapia, o compressione del midollo spinale precedentemente diagnosticata e trattata senza evidenza che la malattia sia stata clinicamente stabile per > 2 settimane prima della visita di screening
   12. Presenza di cataratte clinicamente significative
   13. Secondo tumore maligno, ad eccezione dei carcinomi cutanei a cellule basali o squamosi localizzati trattati, carcinoma prostatico localizzato o altri tumori maligni in remissione o stabili e per i quali i pazienti non sono stati sottoposti a terapia antitumorale attiva per 2 anni
   14. Incinta o in allattamento. Se β-HCG è elevato, idoneo se l'ecografia conferma l'assenza di gravidanza.
   15. Demenza o stato del metallo significativamente alterato
   16. Ostruzione intestinale che richiede una gestione medica meno di 4 settimane prima dello screening
   17. Incapacità di tollerare l'assunzione orale che include 2 pasti completi al giorno (o equivalenti) o ingoiare pillole.
   18. Ascite ricorrente che richiede la paracentesi più frequentemente di ogni 4 settimane o entro 14 giorni dallo screening.
   19. Perdita di peso superiore al 10% nei 3 mesi precedenti lo screening

2. Terapia precedente/concomitante

   1. Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche
   2. In terapia antibiotica sistemica, antimicotica o antivirale
   3. Fattori di crescita dei globuli bianchi (WBC) somministrati entro 14 giorni dalla visita di screening
   4. Terapia del cancro entro 14 giorni prima del trattamento con il farmaco oggetto dello studio
   5. Su farmaci con indice terapeutico ristretto che sono substrati sensibili di CYP3A, P-gp o BCRP (o cautela è giustificata con l'approvazione dello Sponsor).
   6. Su qualsiasi farmaco noto per prolungare l'intervallo QTc (p. es., alcuni antiaritmici, antimicrobici) che non può essere sospeso o interrotto 72 ore prima della dose del giorno 1 fino al giorno 2 e 72 ore prima della dose del giorno 15 fino al giorno 16 (somministrazione BID) o Dose dal giorno 22 fino al giorno 23 (somministrazione QD), nel ciclo 1 (vedere la sezione 7.6.1 per un elenco di farmaci).
   7. In trattamento sistemico con corticosteroidi per indicazione non tumorale a una dose giornaliera equivalente a > 10 mg di prednisone
3. Esperienza di studio clinico precedente/concorrente a. Partecipazione a un altro studio clinico (tranne che nella fase di osservazione o in uno studio osservazionale) o esposizione a qualsiasi agente sperimentale entro 14 giorni prima del trattamento con il farmaco oggetto dello studio

4. Valutazioni di laboratorio

   1. Emocromo completo (CBC):

      Combinazioni di monoterapia e chemioterapia 1 e 2:

      1. ANC < 1,0 × 10^9/L
      2. PLT < 75 × 10^9/L

      3. Hgb < 9,0 g/dL

         Combinazione di chemioterapia Gruppo 3:

      1) ANC < 1,5 × 10^9/L 2) PLT < 100 × 10^9/L 3) Hgb < 9,0 g/dL

      Gruppi di combinazione monoterapia e chemioterapia 1 e 2:

   2. Clearance della creatinina calcolata (Cockcroft-Gault) < 40 ml/min

Combinazione di chemioterapia Gruppo 3:

b. Clearance della creatinina calcolata (Cockcroft-Gault) < 50 ml/min c. Funzione epatica

1. AST > 2,0 × ULN

2. ALT > 2,0 × ULN d. Bilirubina totale > 1,5 x ULN e. Albumina < 2,8 g/dL 5. Esclusione ECG a. Intervallo QTc di screening > 450 millisecondi per i maschi e QTc > 470 ms per le femmine (corretto da Fridericia) 6. Altre esclusioni

   1. Riluttanza o impossibilità a effettuare tutte le visite di studio programmate
   2. Riluttanza o impossibilità a fornire una biopsia recente o un campione di midollo osseo prima dell'arruolamento e durante lo studio; Nota: alcune eccezioni possono essere consentite consentendo l'archiviazione di campioni prima del trattamento o per i soggetti in cui un campione non è richiesto per il test positivo del biomarcatore
   3. Malattie o condizioni mediche significative, valutate dagli investigatori e da Cyteir, che aumenterebbero sostanzialmente il rapporto rischio-beneficio della partecipazione allo studio. Questo include ma non è limitato a infarto miocardico acuto, trombosi arteriosa, sanguinamento gastrointestinale significativo o angina instabile negli ultimi 6 mesi diabete mellito non controllato, infezioni attive in corso, stato gravemente immunocompromesso e insufficienza cardiaca congestizia Classe New York Heart Association (NYHA) III-IV, frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 40% d: Combinazione chemioterapica Solo gruppo 3: anamnesi nota di deficit di diidropirimidina deidrogenasi