H. Influenzae b típusú PRP-OMP vakcinák immunogenitása amerikai indián és alaszkai bennszülött gyermekeknél (a HibVax vizsgálat)

Történelmileg az amerikai indiánok és az alaszkai bennszülöttek (AI/AN) 5 évnél fiatalabb gyermekek invazív H. influenzae b típusú (Hib) betegségben szenvedtek olyan arányban, amely legalább 5-ször magasabb, mint az Egyesült Államok általános népessége. Az oltás előtti korszakban a Hib-betegség előfordulási gyakorisága korábban tetőzött az AI/AN gyermekeknél, 4-5 hónapos korban, mint az általános amerikai gyermekeknél 6-9 hónapos korban. Ezért az AI/AN-populációkkal kapcsolatos megelőzési erőfeszítések egy olyan vakcina azonosítására összpontosultak, amely védelmet nyújt a betegségek ellen korai csecsemőkorban. AI/AN gyermekeken végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a Hib konjugált vakcina a Neisseria meningitidis (OMP) külső membránfehérje komplexéhez kapcsolt kapszuláris poliszachariddal (poliribozil-ribitol-foszfát poliszachariddal [PRP]) anti-PRP IgG titereket indukált, amelyek a védelemmel (≥G) korreláltak. 0,15 μg/ml), és csecsemőkorban egyszeri adag után nagy hatékonyságot mutatott. A Hib PRP-OMP 1991-ben kapott engedélyt PedvaxHIB néven; a kétadagos elsődleges sorozat és az emlékeztető dózis bevezetését követően a Hib-betegség aránya jelentősen csökkent az AI/AN gyermekek körében. A PRP-OMP vakcina jelentőségét a betegség leküzdésében az 1990-es években hangsúlyozták Alaszkában, amikor a nem PRP OMP Hib vakcina használata az AN-gyermekek megbetegedési gyakoriságának növekedésével járt. 1999-ben az Amerikai Gyermekgyógyászati ​​​​Akadémia indián gyermekegészségügyi bizottsága közzétette a Hib PRP-OMP hivatalos preferenciáját az AI/AN populációkban való használatra.

Annak ellenére, hogy a Hib vakcina lefedettsége az országos átlaghoz hasonló vagy nagyobb, az AI/AN populációkban időnként előfordulnak invazív Hib-betegség gyermekkori esetei. A Hib-oltás előtti korszakkal ellentétben ezeknek az eseteknek a többsége teljesen beoltott gyermekeknél fordul elő az első életéven túl. Ez a járványügyi eltolódás a betegség előfordulásának korában folyamatos átvitelre utalhat a vakcinázást követő gyengülő immunitás mellett.

A Vaxelis egy engedélyezett hat vegyértékű kombinált vakcina, amely Hib PRP-OMP-t és antigéneket (hepatitis B felületi antigén, diftéria toxoid, tetanusz toxoid, acelluláris pertussis [DTaP] és inaktivált gyermekbénulás vírus [IPV]) tartalmaz, hogy védelmet nyújtson 5 másik organizmus által okozott betegségek ellen. . A Vaxelis 3,0 µg/ml PRP-OMP antigént tartalmaz, szemben a PedvaxHIB 7,5 µg/ml-rel. A PRP-OMP ezen alacsonyabb koncentrációjáról kimutatták, hogy kevésbé reaktogén, és hasonlóan immunogén a nagyobb dózisokhoz képest. A Vaxelis 2, 4 és 6 hónapos korban 3 adagos elsődleges sorozatként engedélyezett. 12-15 hónapos korban emlékeztető oltás szükséges egy másik engedélyezett Hib vakcinával (pl. PedvaxHIB, ActHib). A Vaxelis Hib PRP-OMP erősen immunogénnek bizonyult a 2. adag után 4 hónapon és a 3. adag után 6 hónapon belül. Ennek a vakcinának a 3. fázisú klinikai vizsgálatai során azonban az 1. adag utáni immunogenitást nem mérték.

2019 júniusában a CDC Immunizációs Gyakorlatok Tanácsadó Bizottsága (ACIP) határozatot fogadott el, amely támogatja a Vaxelis bevonását a Vaccines For Children Programba az Egyesült Államok általános lakossága számára. Ezt a vakcinát 2021-ben tették elérhetővé rutinszerű használatra az Egyesült Államokban. Ennek a vakcinának az AI/AN gyermekeknél történő alkalmazására vonatkozóan nem adtak kedvezményes ajánlást, mivel nem álltak rendelkezésre az 1. adag utáni immunogenitási adatok. Az AI/AN közösség egészségének védelmét célzó szakpolitikai ajánlások alátámasztása érdekében tanulmányra van szükség annak felmérésére, hogy a Vaxelis-re adott 1. adag utáni immunválasz nem rosszabb, mint a jelenleg javasolt termék (PedvaxHIB). Fontos bemutatni, hogy a Vaxelis-szel beoltott csecsemők életük korai szakaszában védettek lesznek, tekintettel a Hib-betegség történelmi korai csúcspontjára, valamint arra a bizonyítékra, hogy a Hib még mindig kering a falusi és a rezervátumokon alapuló mesterséges intelligencia/AN közösségekben.

Ha ez a tanulmány azt találja, hogy a Vaxelis és a PedvaxHIB egy adag után összehasonlítható védelmet nyújt, ez alátámasztja az ACIP-et abban, hogy a Vaxelis-t preferenciálisan javasolja AI/AN csecsemők számára. Ez kibővítené az AI/AN csecsemők számára előnyben részesített vakcinák lehetőségeit, és potenciálisan tartósabb védelmet biztosítana, mivel 3 adagot adnának be az elsődleges sorozat részeként.

Ez a tanulmány egy prospektív, randomizált, nem vak, IV. fázisú vizsgálat két engedélyezett Hib vakcina immunogenitására AI/AN csecsemők körében. A vizsgálatba körülbelül 330 AI/AN csecsemőt vonnak be a Navajo Nation, a White Mountain Apache (WMA) törzsi földeken és az alaszkai Anchorage-ban, akik 6-12 hetesek, és esedékesek az első rutin csecsemővédő oltásban. Azokat a jogosult csecsemőket, akiknek szülei írásos beleegyezését adják, véletlenszerűen blokkolják a két vizsgálati kar – Vaxelis vagy PedvaxHIB – egyikébe. A résztvevők 5 tanulmányi látogatást tesznek körülbelül 5 hónap alatt. A Vaxelis csoportba randomizált résztvevők 2, 4 és 6 hónapos korukban, a PedvaxHIB csoportba randomizált résztvevők pedig 2 és 4 hónapos korukban kapják meg az oltást.

Négy vérmintát vesznek: 2, 3, 6 és 7 hónapos korban. Ezeket a mintákat ELISA-val tesztelik az anti-PRP antitestszintek meghatározására. A 2 hónapos korukban beoltott csecsemők esetében az anti-PRP IgG GMC 30 nappal az 1. Vaxelis adag beadása után nem tekinthető rosszabbnak, ha a Vaxelis csoportban a GMC aránya a PedvaxHIB csoporthoz viszonyítva >0,67. A statisztikai kritérium, amelyet a non-inferioritás meghatározására használunk, az anti-PRP IgG GMC arány [Vaxelis / PedvaxHIB] kétoldali 95%-os konfidencia intervallumának (CI) alsó határának felel meg, amely >0,67. A csoportonkénti 150 értékelhető gyermekből álló minta legalább 80%-os teljesítményt biztosít a nem alsóbbrendűség kimutatására egyoldalú, kétmintás t-teszt segítségével.

Minden résztvevőnek egyéb rutin gyermekgyógyászati ​​immunizálást is kapnak, amelyek nem részei a vizsgálati rendnek, az ACIP ütemtervének és ajánlásainak megfelelően (pl. DTaP és IPV 2, 4 és 6 hónapos korban, valamint hepatitis B vakcina 2 és 6 hónapos korban, a résztvevőket véletlenszerűen besorolták a PedvaxHIB-be, a Prevnar13-ba 2, 4 és 6 hónapos korban, valamint a rotavírus vakcina sorozatba 2, 4 és 6 hónapos korban (ha RotaTeq-et kaptak), vagy 2 és 4 hónapos korban (ha Rotarixot kaptak). Az inaktivált influenza elleni védőoltást 6 hónapos korban adják be, az évszaktól függően.