Immunogenisitet av H. Influenzae Type b PRP-OMP-vaksiner hos innfødte barn fra amerikanske indianere og Alaska (HibVax-studien)

Historisk sett har barn fra amerikansk indianer og Alaska Native (AI/AN) i alderen <5 år opplevd invasiv H. influenzae type b (Hib) sykdom med en hastighet som er minst 5 ganger høyere enn den generelle amerikanske befolkningen. I pre-vaksinetiden toppet forekomsten av Hib-sykdom tidligere for AI/AN-barn ved 4-5 måneder enn generelle amerikanske barn ved 6-9 måneder. Derfor fokuserte forebyggende innsats for AI/AN-populasjoner på å identifisere en vaksine som ville beskytte mot sykdom i tidlig spedbarnsalder. Studier på AI/AN-barn viste at Hib-konjugatvaksinen med kapselpolysakkaridet (polyribosylribitolfosfatpolysakkarid [PRP]) koblet til det ytre membranproteinkomplekset til Neisseria meningitidis (OMP) induserte anti-PRP IgG-titere som korrelerte med beskyttelse (GMC ≥ 0,15 μg/ml) og viste høy effekt etter en enkelt dose i spedbarnsalderen. Hib PRP-OMP ble lisensiert i 1991 som PedvaxHIB; etter introduksjon av en to-dose primærserie og en boosterdose, reduserte frekvensen av Hib-sykdom betydelig blant AI/AN-barn. Betydningen av PRP-OMP-vaksine for sykdomskontroll ble fremhevet på 1990-tallet i Alaska da bruk av en ikke-PRP OMP Hib-vaksine var assosiert med en økning i sykdomsforekomst hos AN-barn. I 1999 ga American Academy of Pediatrics Committee for Native American Child Health ut sin offisielle preferanse for Hib PRP-OMP for bruk i AI/AN-populasjoner.

Til tross for Hib-vaksinedekningen lik eller større enn landsgjennomsnittet, opplever AI/AN-populasjoner med jevne mellomrom pediatriske tilfeller av invasiv Hib-sykdom. I motsetning til pre-Hib-vaksinetiden, forekommer et flertall av disse tilfellene hos fullvaksinerte barn utover det første leveåret. Dette epidemiologiske skiftet i alderen der sykdommen oppstår kan indikere pågående overføring i nærvær av avtagende immunitet etter vaksinasjon.

Vaxelis er en lisensiert seksverdig kombinasjonsvaksine som inneholder Hib PRP-OMP og antigener (hepatitt B overflateantigen, Diphtheria Toxoid, Tetanus Toxoid, Acellular Pertussis [DTaP] og inaktivert poliovirus [IPV]) for å beskytte mot sykdommer forårsaket av 5 andre organismer . Vaxelis inneholder 3,0 µg/mL PRP-OMP-antigen, sammenlignet med 7,5 µg/mL i PedvaxHIB. Denne lavere konsentrasjonen av PRP-OMP har vist seg å være mindre reaktogen og tilsvarende immunogen for høyere doser. Vaxelis er godkjent for administrering som en 3-dose primærserie ved 2, 4 og 6 måneders alder. En boosterdose med en annen lisensiert Hib-vaksine (f.eks. PedvaxHIB, ActHib) er nødvendig etter 12-15 måneder. Vaxelis Hib PRP-OMP ble funnet å være svært immunogen etter dose 2 etter 4 måneder og etter dose 3 etter 6 måneder. Immunogenisitet etter dose 1 ble imidlertid ikke målt i fase 3 kliniske studier av denne vaksinen.

I juni 2019 vedtok CDCs rådgivende komité for immuniseringspraksis (ACIP) en resolusjon som støtter inkludering av Vaxelis i Vaccines For Children-programmet for den generelle amerikanske befolkningen. Denne vaksinen ble gjort tilgjengelig for rutinemessig bruk i USA i 2021. En foretrukket anbefaling for bruk av denne vaksinen hos AI/AN-barn ble ikke gitt fordi immunogenisitetsdata etter dose 1 ikke var tilgjengelig. For å støtte politiske anbefalinger for å beskytte helsen til AI/AN-fellesskapet, er det nødvendig med en studie for å vurdere ikke-underlegenhet av immunresponsen etter dose 1 til Vaxelis sammenlignet med det gjeldende anbefalte produktet (PedvaxHIB). Det er viktig å demonstrere at spedbarn vaksinert med Vaxelis vil bli beskyttet tidlig i livet, gitt den historiske tidlige toppen av Hib-sykdommen og bevisene på at Hib fortsatt sirkulerer i landsbybaserte og reservasjonsbaserte AI/AN-samfunn.

Hvis denne studien finner at Vaxelis og PedvaxHIB gir sammenlignbar beskyttelse etter én dose, vil dette støtte ACIP med å gi en foretrukket anbefaling for Vaxelis for AI/AN-spedbarn. Dette vil utvide mulighetene for foretrukne vaksiner for AI/AN-spedbarn og potensielt gi mer langvarig beskyttelse gitt at 3 doser vil bli gitt som en del av primærserien.

Denne studien er en prospektiv, randomisert, ublindet fase IV-studie av immunogenisiteten til to lisensierte Hib-vaksiner blant AI/AN-spedbarn. Studien vil registrere omtrent 330 AI/AN-spedbarn på Navajo Nation, på White Mountain Apache (WMA) stammeområder og i Anchorage, Alaska som er 6-12 uker gamle og skal motta sitt første sett med rutinemessige spedbarnsvaksinasjoner. Kvalifiserte spedbarn hvis foreldre gir skriftlig informert samtykke vil blokkeres randomisert til en av to studiearmer - enten Vaxelis eller PedvaxHIB. Deltakerne vil foreta 5 studiebesøk i løpet av ca. 5 måneder. Deltakere som er randomisert til Vaxelis-gruppen vil få vaksinasjonen ved 2, 4 og 6 måneders alder, og randomisert til PedvaxHIB-gruppen vil få vaksinasjonen ved 2 og 4 måneders alder.

Fire blodprøver vil bli tatt: i alderen 2, 3, 6 og 7 måneder. Disse prøvene vil bli testet med ELISA for å vurdere anti-PRP-antistoffnivåer. Blant spedbarn vaksinert ved 2 måneders alder vil anti-PRP IgG GMC 30 dager etter dose 1 av Vaxelis anses som ikke-inferiør hvis forholdet mellom GMC i Vaxelis-gruppen i forhold til PedvaxHIB-gruppen er >0,67. Det statistiske kriteriet vi bruker for å definere non-inferioritet tilsvarer at den nedre grensen for det tosidige 95 % konfidensintervallet (CI) på anti-PRP IgG GMC ratio [Vaxelis / PedvaxHIB] er >0,67. En prøvestørrelse på 150 evaluerbare barn per gruppe vil gi minst 80 % kraft til å oppdage ikke-mindreverdighet ved å bruke en ensidig to-prøve t-test.

Hver deltaker vil også få andre rutinemessige pediatriske vaksinasjoner som ikke er en del av studieregimet, i henhold til ACIP-skjemaet og anbefalinger, (f.eks. DTaP og IPV etter 2, 4 og 6 måneder, og hepatitt B-vaksine etter 2 og 6 måneder, for deltakere randomisert til PedvaxHIB; Prevnar13 etter 2, 4 og 6 måneder, og rotavirusvaksineserien etter enten 2, 4 og 6 måneder (hvis gitt RotaTeq) eller 2 og 4 måneder (hvis gitt Rotarix). Inaktivert influensavaksine vil bli tilbudt ved 6 måneders alder, avhengig av sesong.