Immunogenität von PRP-OMP-Impfstoffen gegen H. Influenzae Typ b bei Kindern der Indianer Amerikas und der Ureinwohner Alaskas (die HibVax-Studie)

In der Vergangenheit haben Kinder der amerikanischen Indianer und Ureinwohner Alaskas (AI/AN) im Alter von <5 Jahren die invasive H.-influenzae-Krankheit vom Typ b (Hib) mit einer Rate erlitten, die mindestens fünfmal höher ist als die allgemeine US-Bevölkerung. In der Ära vor der Impfung erreichte die Inzidenz der Hib-Krankheit bei AI/AN-Kindern mit 4-5 Monaten früher ihren Höhepunkt als bei allgemeinen US-Kindern mit 6-9 Monaten. Daher konzentrierten sich die Präventionsbemühungen für AI/AN-Populationen auf die Identifizierung eines Impfstoffs, der vor Krankheiten in der frühen Kindheit schützen würde. Studien an AI/AN-Kindern ergaben, dass der Hib-Konjugatimpfstoff mit dem Kapselpolysaccharid (Polyribosylribitolphosphatpolysaccharid [PRP]), das an den Proteinkomplex der äußeren Membran von Neisseria meningitidis (OMP) gekoppelt war, Anti-PRP-IgG-Titer induzierte, die mit dem Schutz korrelierten (GMC ≥ 0,15 μg/ml) und zeigte eine hohe Wirksamkeit nach einer Einzeldosis im Säuglingsalter. Hib PRP-OMP wurde 1991 als PedvaxHIB lizenziert; Nach Einführung einer Grundimmunisierungsserie mit zwei Dosen und einer Auffrischungsdosis ging die Rate der Hib-Erkrankung bei AI/AN-Kindern erheblich zurück. Die Bedeutung des PRP-OMP-Impfstoffs für die Krankheitskontrolle wurde in den 1990er Jahren in Alaska hervorgehoben, als die Verwendung eines Nicht-PRP-OMP-Hib-Impfstoffs mit einem Anstieg der Krankheitsinzidenz bei AN-Kindern in Verbindung gebracht wurde. 1999 veröffentlichte das American Academy of Pediatrics Committee for Native American Child Health seine offizielle Präferenz für Hib PRP-OMP zur Verwendung in AI/AN-Populationen.

Trotz einer Hib-Impfung, die dem nationalen Durchschnitt entspricht oder darüber liegt, erleben AI/AN-Populationen regelmäßig pädiatrische Fälle von invasiver Hib-Erkrankung. Im Gegensatz zur Ära vor der Hib-Impfung tritt ein Großteil dieser Fälle bei vollständig geimpften Kindern über das erste Lebensjahr hinaus auf. Diese epidemiologische Verschiebung des Alters, in dem die Krankheit auftritt, kann auf eine anhaltende Übertragung bei nachlassender Immunität nach der Impfung hindeuten.

Vaxelis ist ein zugelassener sechswertiger Kombinationsimpfstoff, der Hib PRP-OMP und Antigene (Hepatitis-B-Oberflächenantigen, Diphtherie-Toxoid, Tetanus-Toxoid, azelluläre Pertussis [DTaP] und inaktiviertes Polio-Virus [IPV]) enthält, um vor Krankheiten zu schützen, die durch 5 andere Organismen verursacht werden . Vaxelis enthält 3,0 µg/ml PRP-OMP-Antigen, verglichen mit 7,5 µg/ml in PedvaxHIB. Diese niedrigere Konzentration von PRP-OMP hat sich als weniger reaktogen und ähnlich immunogen gegenüber höheren Dosen erwiesen. Vaxelis ist zur Verabreichung als 3-Dosen-Primärserie im Alter von 2, 4 und 6 Monaten zugelassen. Eine Auffrischimpfung mit einem anderen zugelassenen Hib-Impfstoff (z. B. PedvaxHIB, ActHib) ist nach 12-15 Monaten erforderlich. Vaxelis Hib PRP-OMP erwies sich nach 4 Monaten nach Dosis 2 und nach 6 Monaten nach Dosis 3 als hochgradig immunogen. Die Immunogenität nach Dosis 1 wurde jedoch in den klinischen Studien der Phase 3 mit diesem Impfstoff nicht gemessen.

Im Juni 2019 verabschiedete der Beratende Ausschuss für Immunisierungspraktiken (ACIP) der CDC eine Resolution, die die Aufnahme von Vaxelis in das Vaccines For Children-Programm für die allgemeine US-Bevölkerung unterstützt. Dieser Impfstoff wurde 2021 in den USA für den routinemäßigen Einsatz zur Verfügung gestellt. Eine bevorzugte Empfehlung für die Anwendung dieses Impfstoffs bei AI/AN-Kindern wurde nicht gegeben, da keine Daten zur Immunogenität nach Dosis 1 verfügbar waren. Um die politischen Empfehlungen zum Schutz der Gesundheit der AI/AN-Gemeinschaft zu unterstützen, ist eine Studie erforderlich, um die Nichtunterlegenheit der Immunantwort nach Dosis 1 auf Vaxelis im Vergleich zum derzeit empfohlenen Produkt (PedvaxHIB) zu bewerten. Es ist wichtig zu zeigen, dass mit Vaxelis geimpfte Säuglinge angesichts des historischen frühen Höhepunkts der Hib-Krankheit und der Beweise, dass Hib immer noch in dörflichen und reservierten AI/AN-Gemeinschaften zirkuliert, früh im Leben geschützt sind.

Wenn diese Studie ergibt, dass Vaxelis und PedvaxHIB nach einer Dosis einen vergleichbaren Schutz bieten, würde dies das ACIP unterstützen, Vaxelis für AI/AN-Säuglinge bevorzugt zu empfehlen. Dies würde die Optionen bevorzugter Impfstoffe für AI/AN-Säuglinge erweitern und möglicherweise einen länger anhaltenden Schutz bieten, da 3 Dosen als Teil der Grundimmunisierung verabreicht würden.

Diese Studie ist eine prospektive, randomisierte, unverblindete Phase-IV-Studie zur Immunogenität von zwei zugelassenen Hib-Impfstoffen bei AI/AN-Säuglingen. In die Studie werden etwa 330 AI/AN-Säuglinge auf der Navajo Nation, auf den Stammesgebieten der White Mountain Apache (WMA) und in Anchorage, Alaska, aufgenommen, die 6 bis 12 Wochen alt sind und ihre ersten routinemäßigen Impfungen für Säuglinge erhalten sollen. Geeignete Säuglinge, deren Eltern eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben, werden blockweise randomisiert einem von zwei Studienarmen zugeteilt – entweder Vaxelis oder PedvaxHIB. Die Teilnehmer werden über einen Zeitraum von etwa 5 Monaten 5 Studienbesuche absolvieren. Die der Vaxelis-Gruppe randomisierten Teilnehmer erhalten die Impfung im Alter von 2, 4 und 6 Monaten, und die der PedvaxHIB-Gruppe randomisierten Teilnehmer erhalten die Impfung im Alter von 2 und 4 Monaten.

Es werden vier Blutproben entnommen: im Alter von 2, 3, 6 und 7 Monaten. Diese Proben werden mittels ELISA getestet, um die Anti-PRP-Antikörperspiegel zu bestimmen. Bei Säuglingen, die im Alter von 2 Monaten geimpft wurden, wird die Anti-PRP-IgG-GMC 30 Tage nach Dosis 1 von Vaxelis als nicht unterlegen angesehen, wenn das Verhältnis der GMC in der Vaxelis-Gruppe im Vergleich zur PedvaxHIB-Gruppe > 0,67 beträgt. Das statistische Kriterium, das wir zur Definition der Nichtunterlegenheit verwenden, entspricht der unteren Grenze des zweiseitigen 95 %-Konfidenzintervalls (KI) des Anti-PRP-IgG-GMC-Verhältnisses [Vaxelis / PedvaxHIB] von > 0,67. Eine Stichprobengröße von 150 auswertbaren Kindern pro Gruppe ergibt eine mindestens 80-prozentige Trennschärfe zum Nachweis von Nicht-Unterlegenheit unter Verwendung eines einseitigen t-Tests mit zwei Stichproben.

Jeder Teilnehmer erhält auch andere routinemäßige pädiatrische Immunisierungen, die nicht Teil des Studienschemas sind, gemäß dem ACIP-Zeitplan und den Empfehlungen (z. B. DTaP und IPV nach 2, 4 und 6 Monaten und Hepatitis-B-Impfstoff nach 2 und 6 Monaten, z Die Teilnehmer wurden nach 2, 4 und 6 Monaten randomisiert zu PedvaxHIB, Prevnar13 und der Rotavirus-Impfstoffreihe entweder nach 2, 4 und 6 Monaten (bei Gabe von RotaTeq) oder 2 und 4 Monaten (bei Gabe von Rotarix). Inaktivierter Influenza-Impfstoff wird je nach Saison im Alter von 6 Monaten angeboten.