Egy tanulmány az U3-1402 értékelésére előrehaladott vagy metasztatikus vastag- és végbélrákban szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• A résztvevő írásos beleegyezését adta a tanulmányspecifikus eljárások megkezdése előtt.
• 18 év feletti résztvevők (kövesse a helyi szabályozási követelményeket, ha a tanulmányban való részvételhez való beleegyezési korhatár 18 év feletti).
• Előrehaladott vagy metasztatikus vastag- vagy végbél adenokarcinóma patológiai/szövettani megerősítése.

• Rezisztensnek, refrakternek vagy intoleránsnak kell lennie legalább 2 korábbi szisztémás terápiával szemben, amelyeknek tartalmazniuk kell az összes alábbi szert:

  • Fluor-pirimidin
  • Irinotekán
  • Platina hatóanyagok (például oxaliplatin)
  • Anti-epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) szer, ha klinikailag indokolt
  • VEGF-ellenes szer, ha klinikailag indokolt (pl. bevacizumab)
  • Immunellenőrzési pont inhibitor (pl. mikroszatellit-instabilitás – magas [MSI-H] állapot)
  • BRAF-gátló, ha klinikailag indokolt (pl. BRAF V600E pozitív)
• Legalább 1 mérhető léziója van, amelyet vak független központi áttekintés (BICR) igazolt a válaszértékelési kritériumok szilárd daganatokban (RECIST) (v) 1.1 verziója szerint.

• Hajlandó biztosítani a szükséges kezelés előtti tumorbiopsziát és egy további archív szövetmintát a HER3 expressziós szintjének immunhisztokémiával és feltáró biomarkerekkel történő értékeléséhez, az alábbiak szerint:

  1. A kezelés előtti tumor biopszia. A résztvevők mentesülhetnek a kezelés előtti tumorbiopszia benyújtásának kötelezettsége alól, ha az archivált daganatszövetet a szűrést követő 3 hónapon belül gyűjtötték az utolsó korábbi rákkezeléssel végzett kezelés során vagy azt követően, és elegendő mennyiségben (2 mag vagy 20 tárgylemez megfelelő tumorral) szövettartalom).
  2. A szűrés időpontjában a szűrés előtt több mint 3 hónappal gyűjtött további archív szövetmintának kell rendelkezésre állnia, és elegendő mennyiségben a fent meghatározottak szerint. Ha archivált szövetminta (amelyet a szűrést megelőzően több mint 3 hónappal gyűjtöttek) nem áll rendelkezésre, az alany bevonható, feltéve, hogy a kezelés előtti tumorbiopsziát megkapják, és a szponzorral (orvosi megfigyelővel vagy megbízottal) folytatott megbeszélést és egyetértést követően.
  3. Hozzájárulás a kezelés alatti tumorbiopsziához. Ha legalább 10 kezelési tumorbiopsziát vettek, a Szponzor írásban értesíti a követelmény változásáról.
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport teljesítménystátusza (ECOG PS) 0 vagy 1.
• Várható élettartam ≥3 hónap.

• Kiinduláskor megfelelő csontvelő-tartalékkal és szervműködéssel rendelkezik az alábbiak szerint meghatározott helyi laboratóriumi adatok alapján, az 1. ciklust megelőző 14 napon belül, 1. nap:

  • Thrombocytaszám: ≥100 000/mm^3 vagy ≥100 × 10^9/L (a thrombocyta-transzfúzió nem megengedett az 1. ciklus 1. napját megelőzően legkésőbb 14 nappal a jogosultság teljesítése érdekében)
  • Hemoglobin: ≥9,0 g/dl (transzfúzió és/vagy növekedési faktor támogatása megengedett)
  • Abszolút neutrofilszám: ≥1500/mm^3 vagy ≥1,5 × 10^9/l
  • Szérum kreatinin (SCr) VAGY kreatinin-clearance (CrCl): SCr ≤ 1,5 × a normál felső határa (ULN), VAGY CrCl ≥ 30 ml/perc, a Cockcroft-Gault egyenlet vagy a mért CrCl alapján számítva; a CrCl megerősítése csak akkor szükséges, ha a kreatinin > 1,5 × ULN
  • Alanin-aminotranszferáz/aszpartát-aminotranszferáz: ≤3 × ULN (ha májmetasztázisok vannak jelen, ≤5 × ULN)
  • Összes bilirubin: ≤1,5 ​​× ULN, ha nincs májmetasztázis (
  • Szérum albumin: ≥2,5 g/dl
  • Protrombin idő (PT) vagy PT-nemzetközi normalizált arány (INR) és aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) / részleges tromboplasztin idő (PTT): ≤1,5 ​​× ULN, kivéve a kumarin-származékos antikoagulánsokat vagy más hasonló antikoaguláns terápiát kapó alanyokat, akiknek kötelező PT-INR-értéke a vizsgáló által megfelelőnek ítélt terápiás tartományon belül van

Kizárási kritériumok:

• Bármilyen kórelőzményben intersticiális tüdőbetegség (beleértve a tüdőfibrózist vagy a sugárfertőzést), jelenleg intersticiális tüdőbetegsége (ILD) van, vagy a szűrés során végzett képalkotás alapján ilyen betegségre gyanakszik.

• Klinikailag súlyos tüdőkárosodás (a vizsgáló értékelése alapján), amely egyidejű tüdőbetegségekből ered, beleértve, de nem kizárólagosan:

  1. bármely mögöttes tüdőbetegség (pl. tüdőembólia, súlyos asztma, súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegség, restriktív tüdőbetegség, pleurális folyadékgyülem)

  2. bármilyen autoimmun, kötőszöveti vagy tüdőérintettséggel járó gyulladásos betegség (pl. rheumatoid arthritis, Sjögren-szindróma, szarkoidózis)

     • VAGY korábbi teljes pneumonectomia.
• Az 1. ciklus 1. napja előtt krónikus szisztémás kortikoszteroidot kap >10 mg prednizonban vagy azzal egyenértékű gyulladáscsökkentő hatással, vagy bármilyen immunszuppresszív terápiát kap. Azok a résztvevők, akiknek hörgőtágítók, inhalációs vagy helyi szteroidok vagy helyi szteroid injekciók alkalmazására van szükség a tanulmány.
• Leptomeningealis betegség bizonyítéka.
• Klinikailag aktív gerincvelő-kompresszió vagy agyi metasztázisok bizonyítéka

• Nem megfelelő kimosási időszak az U3-1402 1. ciklusa 1. napja előtt:

  1. Egész agy sugárterápia
  2. Bármilyen citotoxikus kemoterápia, vizsgálati szer vagy egyéb rákellenes gyógyszer(ek) korábbi rákkezelési rendből vagy klinikai vizsgálatból
  3. Az immunellenőrzőpont-gátlókon kívüli monoklonális antitestek, mint például a bevacizumab (anti-VEGF) és a cetuximab (anti-EGFR-ek)
  4. Immunellenőrző pont inhibitor terápia
  5. Nagy műtét (kivéve a vaszkuláris hozzáférés elhelyezését)
  6. Sugárterápiás kezelés a csontvelő >30%-ára vagy széles sugárzónával
  7. Klorokin/hidroxiklorokin ≤14 nap.
• Előzetes kezelés anti-HER3 antitesttel és/vagy antitest gyógyszerkonjugátummal (ADC), amely olyan exatekán származékból áll, amely bármely topoizomeráz I gátló (például trastuzumab deruxtecan).
• Korábbi rákellenes terápiából származó megoldatlan toxicitásokkal rendelkezik, amelyeket toxicitásként (az alopecián kívül) határoztak meg, amely még nem oldódott meg a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v5.0 Grade ≤1 vagy alapvonal szerint.
• A CRC-től eltérő elsődleges rosszindulatú daganata volt az 1. ciklus 1. napját megelőző 3 éven belül, kivéve a megfelelően kimetszett, nem melanómás bőrrákot, a gyógyítólag kezelt in situ betegséget vagy más, gyógyítólag kezelt szolid daganatot.
• Nem kontrollált vagy jelentős szív- és érrendszeri betegség az 1. ciklus előtt 1. nap.

• Ismert Hepatitis B és/vagy Hepatitis C fertőzés, például azok, amelyeknél a vírusfertőzés szerológiai bizonyítéka az 1. ciklus 1. napjától számított 28 napon belül.

  1. A hepatitis B vírus (HBV) múltban vagy megszűnt fertőzésében szenvedő résztvevők jogosultak, ha:

     • Hepatitis B felszíni antigén (HBsAg) negatív és hepatitis B mag antitest (anti-HBc) pozitív; VAGY
     • A dokumentált HBsAg pozitív és HBV dezoxiribonukleinsav (DNS) vírusterhelés ≤ 2000 NE/mL volt vírusellenes terápia hiányában és a vírusterhelés értékelését megelőző 12 hét során normál transzamináz értékek mellett (máj hiányában). metasztázis); VAGY
     • A dokumentált HBsAg pozitív és HBV DNS vírusterhelés ≤ 2000 NE/mL volt vírusellenes terápia hiányában és a vírusterhelés értékelését megelőző 12 hét során azoknál a résztvevőknél, akiknél májmetasztázisok és kóros transzaminázok AST/eredménye miatt jelentkeztek. ALT
  2. Azok a résztvevők, akiknek a kórelőzményében hepatitis C fertőzés szerepel, csak akkor vehetők igénybe, ha a vírusterhelés a helyi kimutatási standardok szerint dokumentáltan a kimutatási szint alatt van az előző 12 hétben vírusellenes kezelés hiányában (azaz tartósan). vírusválasz a helyi termék címkéje szerint, de legalább 12 hét, amelyik hosszabb).
• Bármilyen humán immunhiány vírus (HIV) fertőzésben szenvedő.
• Súlyos vagy kontrollálatlan szisztémás betegségekre (beleértve az aktív vérzéses diatézist, aktív fertőzést), pszichiátriai betegségekre/társadalmi helyzetekre, földrajzi tényezőkre, kábítószer-használatra vagy egyéb olyan tényezőkre utaló bizonyítékok, amelyek a vizsgáló véleménye szerint nem kívánatossá teszik a résztvevő számára a vizsgálatban való részvételt vagy amely veszélyeztetné a protokoll betartását. A krónikus betegségek szűrése nem szükséges.