Uno studio farmacocinetico di Paliperidone ER

A. Contesto La schizofrenia è un disturbo eterogeneo la cui fisiopatologia non è ancora chiaramente compresa. Il trattamento della schizofrenia rimane subottimale. Prendiamo ad esempio il risperidone, il tasso di risposta di un paziente è solo del 60-80% circa. Gli antipsicotici di seconda generazione o atipici sono ampiamente utilizzati. Oltre al recettore della dopamina D2, mirano anche ai recettori 5-HT2 e ai recettori di altri sistemi di neurotrasmissione. Tuttavia, questi antipsicotici di seconda generazione provocano ancora altri effetti collaterali comuni. Pertanto, trovare predittori per l'efficacia clinica e il profilo degli effetti collaterali è un compito necessario. Ad oggi, sono stati suggeriti diversi fattori genetici e non genetici correlati all'efficacia e agli effetti collaterali degli antipsicotici. Degno di nota, la farmacocinetica come indicato dal cambiamento temporale dei livelli ematici di antipsicotici è solitamente trascurata. Potrebbe essere un fattore che contribuisce al motivo per cui i risultati degli studi di farmacogenetica erano solitamente difficili da replicare.

Il paliperidone (9-idrossi-risperidone) è un metabolita attivo dell'antipsicotico di seconda generazione risperidone. Studi di farmacogenetica hanno rilevato che i polimorfismi di alcuni geni sono correlati alla concentrazione ematica di risperidone, agli effetti collaterali e alla risposta al trattamento. Rispetto a risperidone, paliperidone ha meno effetti collaterali metabolici, probabile più rapida comparsa di efficacia e migliore tolleranza per i soggetti con insufficienza epatica. Inoltre, paliperidone è più sensibile alla glicoproteina P. Esistono solo pochi studi di farmacogenetica su paliperidone e P-glicoproteina. Pertanto, uno degli obiettivi di questo studio proposto è esaminare gli effetti farmacogenetici sul rilascio prolungato di paliperidone (paliperidone ER) per il trattamento acuto della schizofrenia e del disturbo schizoaffettivo. Le anomalie elettrofisiologiche misurate dai potenziali correlati agli eventi (ERP) sono caratteristiche caratteristiche di diversi disturbi neuropsicologici. Per la schizofrenia, sono stati frequentemente riportati deficit di mismatch negatività, P50 e risposta uditiva allo stato stazionario. Pertanto, oltre ai miglioramenti clinici, i ricercatori sono anche interessati al fatto che il trattamento con paliperidone possa alterare i deficit di negatività del mismatch, P50 e ASSR.

B. Obiettivi dello studio

1. Studiare l'associazione di geni candidati, correlati alla farmacodinamica e alla farmacocinetica di risperidone, con la farmacocinetica e la risposta clinica di paliperidone
2. Valutare l'impatto della farmacodinamica sull'efficacia (compresi i cambiamenti ERP e la funzione cognitiva) e gli effetti collaterali di paliperidone ER per il trattamento acuto della schizofrenia
3. Valutare se la farmacodinamica di paliperidone è correlata ai profili metabolici, ormonali e del turnover osseo
4. Valutare se il trattamento con paliperidone ER influenzerà i marcatori epigenetici
5. Valutare se il trattamento con paliperidone ER influenzerà i potenziali e le prestazioni correlati agli eventi nei test neurocognitivi

C. Disegno dello studio Si tratta di uno studio di 6 settimane, prospettico, in aperto, non controllato e non randomizzato di paliperidone ER per pazienti con schizofrenia o disturbo schizoaffettivo in un episodio acuto. Saranno reclutati un totale di 40 soggetti.

D. Panoramica del protocollo:

Per almeno le prime tre settimane, i partecipanti dovrebbero ricevere un trattamento ospedaliero nel reparto di psichiatria acuta (03W2) presso il National Taiwan University Hospital. La conformità ai farmaci, l'efficacia del trattamento e gli effetti collaterali saranno monitorati e valutati dagli psichiatri che sono il principale investigatore o sub-ricercatori di questo studio.

1. Dosaggio di titolazione di paliperidone ER:

   La dose fissa (9 mg/die) di paliperidone ER verrà somministrata nelle prime due settimane di sperimentazione (dal giorno 1 al giorno 14). Dalla terza settimana (giorno 15), il dosaggio può essere regolato nell'intervallo da 6 a 12 mg al giorno.

2. Regolamento farmaci:

   1. Non sono ammessi antipsicotici diversi da paliperidone ER.
   2. Per benzodiazepine e sedativi/ipnotici: solo il lorazepam fino a 4 mg al giorno è consentito per la gestione dell'astinenza da farmaci, effetti collaterali o sintomi.
   3. Agenti anticolinergici: per la gestione dei sintomi extrapiramidali è consentito solo il biperiden fino a 6 mg/die o il triesifenidile fino a 15 mg/die.

3. Misure 3-1. Valutazione clinica al giorno 0, giorno 4, giorno 7, giorno 14, giorno 28 e giorno 42:

   1. Valutazione dell'efficacia: scala della sindrome positiva e negativa (PANSS), scala delle prestazioni personali e sociali (PSP), gravità delle impressioni globali cliniche (CGI-S)
   2. Valutazione degli effetti collaterali: scala dei sintomi extrapiramidali indotta da farmaci (DIEPSS) e scala di valutazione degli effetti collaterali Udvalg per Kliniske Undersogelser (UKU); eventuali condizioni avverse di nuova insorgenza o peggioramento delle condizioni originarie saranno registrate come effetti collaterali e gestite tempestivamente.
   3. Peso corporeo. 3-2. Prelievo di sangue il giorno 0 (40 ml), il giorno 14 (15 ml) e il giorno 42 (40 ml):
   1. Concentrazione ematica di paliperidone e farmacodinamica di risperidone e paliperidone il giorno 0, il giorno 14 e il giorno 42.
   2. Studio biochimico del sangue (zucchero AC, acido urico, colesterolo, trigliceridi, colesterolo HDL, leptina, adiponectina, prolattina) il giorno 0, il giorno 14 e il giorno 42.
   3. Marcatori del turnover osseo (fosfatasi alcalina sierica, calcio, fosfatasi alcalina fosfato specifica per l'osso, osteocalcina intatta) e marcatori ormonali (estradiolo, progesterone, LH, FSH e testosterone) al giorno 0 e al giorno 42.
   4. Campione di DNA per marcatori genetici al giorno 0: 1236C/T del gene ABCB1, Ser9Gly del gene DRD3, Ser311Cys del gene DRD2, 267T/C del gene 5HTR6, 102T/C del gene 5HTR2A, 995G/A del Gene 5HTR2C, ripetizione dinucleotide (GT)n del gene BDNF, val108/158Met del gene COMT e polimorfismi del gene RGS4.
   5. Marcatori epigenetici al giorno 0 e al giorno 42. 3-3. Esame delle urine per marcatori di turnover osseo al giorno 0 e al giorno 42: legami incrociati di desossipiridinolina urinaria e frammento di telopeptide C-terminale urinario del collagene di tipo I 3-4. Elettrocardiogramma al giorno 0 e al giorno 42. 3-5. Potenziali esperimenti correlati agli eventi il ​​giorno 0 e il giorno 42: i partecipanti riceveranno esperimenti di negatività non corrispondente, P50 e risposta allo stato stazionario uditivo 3-6. Test neurocognitivi il giorno 0 e il giorno 42: i partecipanti riceveranno il Continuous Performance Test (CPT), il Wisconsin Card Sorting Test (WCST), il test Trail-A, il test Trail-B, il test di fluidità verbale e test secondari selezionati dal Wechsler Adult Intelligence Test- III (Digit Span e Aritmetica).

D. Condizioni in cui un soggetto si ritira dalla sperimentazione

1. Ogni volta che un soggetto ritira il consenso informato.
2. Ogni volta che si verifica un grave evento avverso emergente dal trattamento.
3. Ogni volta che gli psichiatri curanti o il ricercatore principale giudicano necessario l'abbandono precoce per un soggetto, considerando i rischi ei benefici clinicamente.
4. Ogni volta che un soggetto viola il protocollo del processo in misura significativa, come giudicato dagli psichiatri curanti o dal ricercatore principale.

E. Condizioni in cui lo studio verrà interrotto Poiché paliperidone ER è stato approvato per il trattamento della schizofrenia dalla Food and Drug Administration e la dose giornaliera rientra nell'intervallo raccomandato, questo studio verrà interrotto o sospeso nelle seguenti situazioni: (a ) ordinanza del Comitato etico della ricerca di terminare o sospendere la sperimentazione clinica; (b) ordine dell'Autorità sanitaria centrale competente di terminare o sospendere la sperimentazione clinica; (c) quando paliperidone ER diventa non disponibile presso il National Taiwan University Hospital.

F. Farmaci di prova Paliperidone compresse a rilascio prolungato (Invega): 9 mg/scheda, 3 mg/scheda

G. Raccolta dati e analisi statistiche

Poiché il presente studio è uno studio in aperto ea braccio singolo, non ha lo scopo di dimostrare l'efficacia di paliperidone per il trattamento della schizofrenia. Invece, ha lo scopo di valutare se i fattori farmacodinamici sono correlati alla risposta clinica al trattamento con paliperidone. Le variabili della risposta clinica sono definite come:

1. Variabile primaria di efficacia: tasso di risposta (il rapporto di soggetti che rispondono al trattamento con paliperidone).

   La risposta al trattamento con paliperidone è calcolata come [(PANSSevaluation - PANSSbaseline)/ (PANSSbaseline -30)]*100%

2. Variabili secondarie di efficacia: PSP, CGI-S, ERP e test neurocognitivi
3. Variabili degli effetti collaterali: DIEPSS, scale degli effetti collaterali UKU, peso corporeo, marcatori ematochimici, marcatori metabolici, marcatori ormonali e marcatori del turnover osseo

Il tasso di risposta e altre variabili di efficacia sono state analizzate con l'ultima osservazione portata avanti e i principi di intenzione di trattare. Il tasso di risposta sarà calcolato nei giorni 4, 7, 14, 28 e 42 e l'impatto della farmacodinamica e degli effetti genetici sarà analizzato di conseguenza. I dati demografici, la concentrazione ematica di paliperidone e le suddette variabili saranno confrontati tra il gruppo responder e il gruppo non responder durante l'ultima visita (il test Pearson χ2 o il test esatto di Fisher saranno utilizzati per confrontare le variabili categoriche; il test t indipendente sarà utilizzato per le variabili continue ). Le variabili secondarie di efficacia ed effetto collaterale al giorno 0 (prima del trattamento) e al giorno 42 (dopo il trattamento) saranno confrontate con il t-test accoppiato. La relazione del cambiamento delle suddette variabili con la concentrazione ematica di paliperidone sarà esaminata mediante il test del coefficiente di correlazione di Pearson o il test del coefficiente di correlazione di Spearman. Verrà applicata l'analisi di regressione lineare multipla per gli aggiustamenti delle covariate.

La qualità della genotipizzazione sarà verificata mediante test di equilibrio di Hardy-Weinberg. L'associazione degli effetti allelici dei marcatori genetici con la risposta clinica e altre variabili di esito sarà analizzata utilizzando PLINK versione 1.07 19. Altre analisi statistiche saranno eseguite utilizzando SAS®9.4 Software (SAS Institute Inc., Stati Uniti). Un valore p inferiore a 0,05 è stato considerato statisticamente significativo.