Eine pharmakokinetische Studie von Paliperidon ER

A. Hintergrund Schizophrenie ist eine heterogene Störung, deren Pathophysiologie noch nicht klar verstanden ist. Die Behandlung der Schizophrenie bleibt suboptimal. Nehmen Sie zum Beispiel Risperidon, die Ansprechrate eines Patienten liegt bei nur etwa 60% bis 80%. Die zweite Generation oder atypische Antipsychotika sind weit verbreitet. Neben dem Dopamin-D2-Rezeptor zielen sie auch auf 5-HT2-Rezeptoren und Rezeptoren anderer Neurotransmissionssysteme ab. Diese Antipsychotika der zweiten Generation führen jedoch noch zu anderen häufigen Nebenwirkungen. Daher ist es eine notwendige Aufgabe, Prädiktoren für die klinische Wirksamkeit und das Nebenwirkungsprofil zu finden. Bis heute wurden mehrere genetische und nicht-genetische Faktoren im Zusammenhang mit der Wirksamkeit und den Nebenwirkungen von Antipsychotika vorgeschlagen. Bemerkenswerterweise wird die Pharmakokinetik, wie sie durch die zeitliche Änderung der Blutspiegel von Antipsychotika angezeigt wird, normalerweise übersehen. Dies könnte ein Faktor sein, warum Ergebnisse aus pharmakogenetischen Studien normalerweise schwer zu replizieren waren.

Paliperidon (9-Hydroxy-Risperidon) ist ein aktiver Metabolit des Antipsychotika der zweiten Generation Risperidon. Pharmakogenetische Studien haben gezeigt, dass Polymorphismen einiger Gene mit der Blutkonzentration von Risperidon, Nebenwirkungen und dem Ansprechen auf die Behandlung zusammenhängen. Im Vergleich zu Risperidon hat Paliperidon weniger metabolische Nebenwirkungen, ein wahrscheinlich schnelleres Eintreten der Wirksamkeit und eine bessere Verträglichkeit für Patienten mit Leberinsuffizienz. Außerdem ist Paliperidon empfindlicher gegenüber P-Glykoprotein. Es gibt nur wenige pharmakogenetische Studien zu Paliperidon und P-Glykoprotein. Daher ist ein Ziel dieser vorgeschlagenen Studie die Untersuchung der pharmakogenetischen Wirkungen von Paliperidon mit verzögerter Freisetzung (Paliperidon ER) zur akuten Behandlung von Schizophrenie und schizoaffektiven Störungen. Die durch ereignisbezogene Potentiale (ERP) gemessenen elektrophysiologischen Anomalien sind charakteristische Merkmale mehrerer neuropsychologischer Störungen. Bei Schizophrenie wurde häufig über Defizite bei Mismatch-Negativität, P50 und auditiver Steady-State-Reaktion berichtet. Daher sind die Forscher neben klinischen Verbesserungen auch daran interessiert, ob die Behandlung mit Paliperidon die Defizite bei Mismatch-Negativität, P50 und ASSR verändern kann.

B. Studienziele

1. Untersuchung der Assoziation von Kandidatengenen, die mit der Pharmakodynamik und Pharmakokinetik von Risperidon zusammenhängen, mit der Pharmakokinetik und dem klinischen Ansprechen von Paliperidon
2. Bewertung der Auswirkungen der Pharmakodynamik auf die Wirksamkeit (einschließlich ERP-Änderung und kognitive Funktion) und Nebenwirkungen von Paliperidon ER zur akuten Behandlung von Schizophrenie
3. Bewertung, ob die Pharmakodynamik von Paliperidon mit den Stoffwechsel-, Hormon- und Knochenumsatzprofilen zusammenhängt
4. Bewertung, ob die Paliperidon-ER-Behandlung epigenetische Marker beeinflusst
5. Bewertung, ob die Paliperidon-ER-Behandlung ereignisbezogene Potenziale und Leistung in neurokognitiven Tests beeinflusst

C. Studiendesign Es handelt sich um eine 6-wöchige, prospektive, offene, unkontrollierte und nicht randomisierte Studie mit Paliperidon ER für Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiven Störungen in einer akuten Episode. Insgesamt werden 40 Probanden rekrutiert.

D. Protokollübersicht:

Mindestens die ersten drei Wochen sollten die Teilnehmer stationär in der Akutpsychiatriestation (03W2) des National Taiwan University Hospital behandelt werden. Die Einhaltung der Medikation, die Wirksamkeit der Behandlung und Nebenwirkungen werden von den Psychiatern überwacht und bewertet, die die Hauptprüfer oder Unterprüfer dieser Studie sind.

1. Dosierung der Titration von Paliperidon ER:

   In den ersten zwei Wochen der Studie (von Tag 1 bis Tag 14) wird eine feste Dosis (9 mg/Tag) von Paliperidon ER verabreicht. Ab der dritten Woche (Tag 15) kann die Dosierung im Bereich von 6 bis 12 mg pro Tag angepasst werden.

2. Arzneimittelverordnung:

   1. Andere Antipsychotika als Paliperidon ER sind nicht erlaubt.
   2. Für Benzodiazepine und Beruhigungsmittel/Hypnotika: Nur Lorazepam bis zu 4 mg pro Tag ist zur Behandlung von Medikamentenentzug, Nebenwirkungen oder Symptomen erlaubt.
   3. Anticholinergika: Zur Behandlung extrapyramidaler Symptome ist nur Biperiden bis zu 6 mg/Tag oder Trihexyphenidyl bis zu 15 mg/Tag erlaubt.

3. Messungen 3-1. Klinische Bewertung an Tag 0, Tag 4, Tag 7, Tag 14, Tag 28 und Tag 42:

   1. Wirksamkeitsbewertung: Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS), Personal and Social Performance Scale (PSP), Clinical Global Impression-Severity (CGI-S)
   2. Nebenwirkungsbewertung: Drug-Induced Extrapyramidal Symptom Scale (DIEPSS) und Udvalg for Kliniske Undersogelser (UKU) Side Effect Rating Scale; Alle neu auftretenden ungünstigen Zustände oder Verschlechterungen des ursprünglichen Zustands werden als Nebenwirkungen erfasst und umgehend behandelt.
   3. Körpergewicht. 3-2. Blutentnahme an Tag 0 (40 ml), Tag 14 (15 ml) und Tag 42 (40 ml):
   1. Paliperidonkonzentration im Blut und Pharmakodynamik von Risperidon und Paliperidon an Tag 0, Tag 14 und Tag 42.
   2. Blutbiochemie-Studie (AC-Zucker, Harnsäure, Cholesterin, Triglycerid, HDL-Cholesterin, Leptin, Adiponektin, Prolaktin) an Tag 0, Tag 14 und Tag 42.
   3. Knochenumsatzmarker (serumalkalische Phosphatase, Calcium, Phosphat knochenspezifische alkalische Phosphatase, intaktes Osteocalcin) und Hormonmarker (Östradiol, Progesteron, LH, FSH und Testosteron) an Tag 0 und Tag 42.
   4. DNA-Probe für genetische Marker am Tag 0: 1236C/T des ABCB1-Gens, Ser9Gly des DRD3-Gens, Ser311Cys des DRD2-Gens, 267T/C des 5HTR6-Gens, 102T/C des 5HTR2A-Gens, 995G/A des 5HTR2C-Gen, Dinukleotidwiederholung (GT)n des BDNF-Gens, val108/158Met des COMT-Gens und Polymorphismen des RGS4-Gens.
   5. Epigenetische Marker an Tag 0 und Tag 42. 3-3. Urinuntersuchung auf Knochenumsatzmarker an Tag 0 und Tag 42: Desoxypyridinolin-Quervernetzungen im Urin und C-terminales Telopeptidfragment des Typ-I-Kollagens 3-4 im Urin. Elektrokardiogramm an Tag 0 und Tag 42. 3-5. Ereignisbezogene Potentialexperimente an Tag 0 und Tag 42: Die Teilnehmer erhalten Experimente zur Mismatch-Negativität, P50 und auditiven Steady-State-Reaktion 3-6. Neurokognitive Tests an Tag 0 und Tag 42: Die Teilnehmer erhalten einen kontinuierlichen Leistungstest (CPT), einen Wisconsin Card Sorting Test (WCST), einen Trail-A-Test, einen Trail-B-Test, einen Sprachflüssigkeitstest und ausgewählte Untertests aus dem Wechsler-Intelligenztest für Erwachsene. III (Ziffernspanne und Arithmetik).

D. Bedingungen, wenn eine Versuchsperson aus der Studie ausscheidet

1. Immer wenn eine Person die Einverständniserklärung zurückzieht.
2. Immer wenn ein schwerwiegendes behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis auftritt.
3. Wann immer die behandelnden Psychiater oder der Hauptforscher den vorzeitigen Abbruch für einen Probanden für notwendig erachten und die Risiken und Vorteile klinisch abwägen.
4. Immer wenn ein Proband nach Einschätzung der behandelnden Psychiater oder des leitenden Prüfarztes in erheblichem Maße gegen das Studienprotokoll verstößt.

E. Bedingungen, unter denen die Studie abgebrochen wird Da Paliperidon ER von der Food and Drug Administration für die Behandlung von Schizophrenie zugelassen wurde und die Tagesdosis innerhalb des empfohlenen Bereichs liegt, wird diese Studie in den folgenden Situationen abgebrochen oder ausgesetzt: (a ) Anordnung der Forschungsethikkommission, die klinische Prüfung zu beenden oder auszusetzen; (b) Anordnung der zentralen zuständigen Gesundheitsbehörde, die klinische Prüfung zu beenden oder auszusetzen; (c) wenn Paliperidon ER im National Taiwan University Hospital nicht mehr verfügbar ist.

F. Studienmedikamente Paliperidon-Tabletten mit verlängerter Freisetzung (Invega): 9 mg/Tablette, 3 mg/Tablette

G. Datenerhebung und statistische Analyse

Da es sich bei der aktuellen Studie um eine offene und einarmige Studie handelt, zielt sie nicht darauf ab, die Wirksamkeit von Paliperidon zur Behandlung von Schizophrenie nachzuweisen. Stattdessen soll untersucht werden, ob pharmakodynamische Faktoren mit dem klinischen Ansprechen auf die Behandlung mit Paliperidon zusammenhängen. Die Variablen des klinischen Ansprechens sind definiert als:

1. Primäre Wirksamkeitsvariable: Ansprechrate (das Verhältnis der Patienten, die auf die Behandlung mit Paliperidon ansprechen).

   Das Ansprechen auf die Behandlung mit Paliperidon wird berechnet als [(PANSSevaluation - PANSSbaseline)/ (PANSSbaseline -30)]*100 %

2. Sekundäre Wirksamkeitsvariablen: PSP, CGI-S, ERPs und neurokognitive Tests
3. Nebenwirkungsvariablen: DIEPSS, UKU-Nebenwirkungsskalen, Körpergewicht, Blutchemiemarker, Stoffwechselmarker, Hormonmarker und Knochenumsatzmarker

Die Ansprechrate und andere Wirksamkeitsvariablen wurden analysiert, wobei die letzte Beobachtung fortgeschrieben und die Intention-to-treat-Prinzipien berücksichtigt wurden. Die Ansprechrate wird an den Tagen 4, 7, 14, 28 und 42 berechnet und die Auswirkungen der Pharmakodynamik und genetischen Effekte werden entsprechend analysiert. Demografische Daten, Paliperidonkonzentration im Blut und die oben genannten Variablen werden zwischen der Responder-Gruppe und der Non-Responder-Gruppe beim letzten Besuch verglichen (Pearson χ2-Test oder exakter Fisher-Test werden verwendet, um kategoriale Variablen zu vergleichen; unabhängiger t-Test wird für kontinuierliche Variablen verwendet ). Die sekundären Wirksamkeits- und Nebenwirkungsvariablen am Tag 0 (vor der Behandlung) und am Tag 42 (nach der Behandlung) werden mit dem gepaarten t-Test verglichen. Die Beziehung zwischen der Änderung der oben erwähnten Variablen und der Paliperidonkonzentration im Blut wird durch den Pearson-Korrelationskoeffiziententest oder den Spearman-Korrelationskoeffiziententest untersucht. Für Anpassungen von Kovariaten wird eine multiple lineare Regressionsanalyse angewendet.

Die Qualität der Genotypisierung wird durch Hardy-Weinberg-Gleichgewichtstests überprüft. Die Assoziation der allelischen Wirkungen der genetischen Marker mit dem klinischen Ansprechen und anderen Ergebnisvariablen wird unter Verwendung von PLINK Version 1.07 19 analysiert. Andere statistische Analysen werden unter Verwendung von SAS®9.4 durchgeführt Software (SAS Institute Inc., USA). Ein p-Wert von weniger als 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen.