Vactosertib in combinazione con Pomalidomide nel mieloma multiplo recidivato o recidivato e refrattario

Criterio di inclusione:

• - Il paziente ha fornito il consenso informato scritto volontario prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non fa parte delle cure mediche standard (non sperimentali).
• Al paziente è stato precedentemente diagnosticato un mieloma multiplo in base a criteri standard.

• Il paziente ha una malattia recidivante o refrattaria secondo i criteri internazionali uniformi di risposta e deve aver ricevuto in precedenza una terapia con:

  • Un inibitore del proteasoma e farmaci immidici immunomodulatori (IMiD)
  • Tutti i soggetti devono avere una progressione documentata della malattia durante o dopo l'ultima terapia antimieloma.
• Il paziente ha un punteggio del performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤ 2.

• Il paziente ha una malattia misurabile definita come almeno uno dei seguenti:

  • Proteina M sierica ≥ 0,5 /dL (≥5 g/L)
  • Proteina M urinaria ≥ 200 mg/24 ore
  • Saggio delle catene leggere libere (FLC) sieriche: Saggio FLC coinvolto ≥10 mg/dL (≥100 mg/L) e rapporto FLC sierico anomalo (<0,26 o >1,65)

• Criteri di inclusione del laboratorio clinico: i seguenti risultati di laboratorio devono essere soddisfatti entro 14 giorni (o come stabilito) prima della somministrazione del farmaco in studio (trattamento):

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1000 cellule/μl (il fattore di crescita non può essere utilizzato nei 5 giorni precedenti)
  • Conta piastrinica ≥ 50.000/μl (senza trasfusione piastrinica nei 5 giorni precedenti)
  • Aspartato aminotransferasi (AST/SGOT) e alanina aminotransferasi (ALT/SGPT) ≤ 3,0 x limite superiore della norma (ULN)
  • Bilirubina totale sierica ≤ 2,0 mg/dL o >3,0 x ULN per soggetti con iperbilirubinemia benigna ereditaria
  • Clearance della creatinina ≥ 30 ml/min (calcolata dall'equazione di Cockcroft-Gault o per raccolta delle urine delle 24 ore)
  • Livello sierico di calcio (corretto per l'albumina) pari o inferiore all'intervallo ULN (il trattamento dell'ipercalcemia è consentito e il soggetto può arruolarsi se l'ipercalcemia ritorna all'intervallo normale con il trattamento standard).
• Le donne in età fertile (FCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo prima dell'inizio del trattamento in studio con Vactosertib/POM. Il test deve avere una sensibilità di almeno 50 mIU/mL. I partecipanti allo studio che sono FCBP devono impegnarsi a continuare l'astinenza dai rapporti eterosessuali o iniziare due metodi accettabili di controllo delle nascite, un metodo altamente efficace e un metodo efficace aggiuntivo allo stesso tempo, almeno 28 giorni prima di iniziare a prendere POM fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di POM e 60 giorni dopo l'ultima dose di Vactosertib. FCBP deve anche acconsentire al test di gravidanza in corso durante l'intera durata del trattamento. Gli uomini devono accettare di utilizzare un preservativo in lattice o sintetico durante il contatto sessuale con un FCBP anche se hanno subito una vasectomia dal momento della firma del modulo di consenso informato fino a 60 giorni dopo l'ultima dose di POM o Vactosertib. Questi stessi pazienti non devono donare lo sperma. Tutti i pazienti devono essere informati almeno ogni 28 giorni sulle precauzioni per la gravidanza e sui rischi di esposizione fetale. Tutti i pazienti arruolati in questo studio devono accettare di essere registrati e devono rispettare tutti i requisiti del programma Pomalidomide Risk Evaluation and Mitigation Strategy (POM REMS™).

Criteri di esclusione:

• Precedente terapia con Vactosertib o ricevuto qualsiasi farmaco sperimentale nei 28 giorni precedenti.
• Leucemia plasmacellulare
• Pazienti con plasmocitoma solitario
• Pazienti che sono principalmente eleggibili per il trapianto di cellule staminali autologhe
• - Precedente terapia antitumorale (chemioterapia, agenti mirati, radioterapia e immunoterapia) nei 21 giorni precedenti, ad eccezione degli agenti alchilanti (ad esempio, melfalan) nei 28 giorni precedenti.
• Precedente trattamento con pomalidomide.
• - Soggetti con tumore maligno attivo e/o anamnesi di cancro che possono confondere la valutazione degli endpoint dello studio. I pazienti con una storia pregressa di cancro (entro 2 anni dall'ingresso) con un sostanziale potenziale di recidiva e/o tumore maligno attivo in corso devono essere discussi con il collaboratore dello studio, MedPacto Inc., prima dell'ingresso nello studio. Sono ammissibili i pazienti con le seguenti diagnosi neoplastiche: carcinoma cutaneo non melanoma, carcinoma in situ (incluso carcinoma superficiale della vescica), neoplasia intraepiteliale cervicale e carcinoma prostatico confinato all'organo senza evidenza di malattia progressiva
• Qualsiasi reazione avversa > di grado 1 (secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTC AE) v.4.03 del National Cancer Institute) irrisolta da trattamenti precedenti o non prontamente gestita e controllata con cure di supporto. È ammessa la presenza di alopecia di qualsiasi grado e neuropatia periferica ≤ Grado 2 senza dolore.
• - Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche con malattia del trapianto contro l'ospite attiva (GVHD) o trattamento con terapia immunosoppressiva nei 2 mesi precedenti l'ingresso nello studio.
• Nessun corticosteroide orale 3 giorni prima di iniziare le combinazioni Vactosertib/POM; i corticosteroidi per via inalatoria sono consentiti.
• - Il paziente è noto per essere positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o ha un'epatite B cronica o attiva (positiva per l'antigene centrale o di superficie) o un'infezione da epatite C attiva.
• Malattie cardiovascolari clinicamente significative (ad es., non controllate o di qualsiasi Classe 3 o 4 della New York Heart Association (NYHA), insufficienza cardiaca congestizia, angina incontrollata o instabile, anamnesi di infarto del miocardio o ictus nei 6 mesi precedenti l'ingresso nello studio, o aritmie clinicamente significative non controllata da farmaci).
• Principali anomalie identificate dall'ECG o dall'ecocardiogramma (ECHO), a discrezione dello sperimentatore.
• Presenza di aneurismi dell'aorta ascendente o stress aortico.
• Ipertensione non controllata da farmaci standard (fino a 150/90 mmHg o inferiore).
• - Malattia polmonare incontrollata e clinicamente significativa (ad es. Malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO), ipertensione polmonare) che secondo l'opinione dello sperimentatore metterebbe il paziente a rischio significativo di complicanze polmonari durante lo studio.
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione incontrollata, coagulazione intravascolare disseminata (DIC) o malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Storia di eritema multiforme o grave ipersensibilità a precedenti IMiD come talidomide e lenalidomide.
• Pazienti che necessitano di emodialisi

• Il paziente sta ricevendo farmaci che sono:

  • Eliminato esclusivamente o principalmente dal citocromo P-450 isoenzima 3A4 (CYP3A4).
  • Eliminato esclusivamente o principalmente dall'uridina 5'-difosfo (UDP)-glucuroniltransferasi 1A1 (UGT1A1).
  • I substrati per la proteina di resistenza multifarmaco trasportatrice di farmaci 1 (MDR1) hanno una finestra terapeutica ristretta; o che sono forti inibitori del trasportatore di farmaci MDR1.
• I pazienti devono aver interrotto l'assunzione di potenti inibitori del CYP1A2 (ad es. ciprofloxacina e fluvoxamina) almeno cinque emivite prima di iniziare il trattamento in studio.
• Incapacità di tollerare la tromboprofilassi (farmaci concomitanti richiesti)