Uno studio controllato randomizzato che confronta la conservazione non ischemica con quella ischemica nel trapianto cardiaco negli adulti (NIHP)

INDAGINE DEL CAMPO

Il danno tissutale indotto da ischemia e riperfusione (I/R) contribuisce alla morbilità e alla mortalità4. Nel trapianto di organi, è una sfida importante. Lo squilibrio tra domanda e offerta metabolica all'interno dell'organo ischemico provoca ipossia tissutale e disfunzione microvascolare4. La successiva riperfusione migliora l'attivazione delle risposte immunitarie innate e adattative con conseguente programma di morte cellulare4,5. Inoltre, è stato riportato che il profilo di espressione di miRNA per il trapianto di cuore è associato a lesioni I/R. La conservazione standard del cuore prima del trapianto consiste nella conservazione ischemica fredda del cuore. Studi clinici hanno dimostrato che il rischio di mortalità aumenta notevolmente con l'estensione del tempo ischemico dell'allotrapianto oltre le 4 ore. Per ogni ora aggiuntiva, il rischio di mortalità aumenta del 25% il primo anno. Sono state sviluppate diverse soluzioni di conservazione miocardica cardioplegica e una macchina per perfusione ex-vivo. Tale tecnica include l'uso di sangue intero da donatore deceduto e un cuore battente normotermico che consuma sostanze nutritive durante la conservazione. Nonostante alcuni risultati sperimentali promettenti, non sono state riscontrate differenze consistenti nei risultati. Una migliore conservazione dell'endotelio delle arterie coronarie è strumentale per ottenere migliori risultati a breve e lungo termine del paziente. Un endotelio danneggiato potrebbe causare vasculopatia cardiaca allotrapianto (CAV) e aumentare il rischio di ACR. Pertanto, un tempo prolungato e una migliore conservazione del cuore del donatore salverebbero vite umane.

SCOPO E SCOPO

Lo scopo generale di questo studio è confrontare una nuova tecnica di conservazione d'organo all'avanguardia, la perfusione cardioplegica ipotermica continua/intermittente non ischemica (NICHCP), sulla funzione dell'allotrapianto cardiaco immediato e a lungo termine e sugli episodi di rigetto, con ischemia standard Conservazione statica a freddo (ICSS) di cuori di donatori nel trapianto cardiaco di adulti.

Una nuova tecnica di perfusione cardiaca ex-vivo in cui il cuore viene perfuso durante l'espianto, utilizzando una macchina cuore-polmone portatile indipendente, è stata sviluppata dal gruppo di ricerca del Prof. Steen3. Studi pre-clinici hanno dimostrato che la nuova tecnologia che utilizza NICHCP di cuori di donatori può essere tranquillamente applicata per 24 ore nei suini, tuttavia questa nuova tecnica di perfusione non è mai stata utilizzata sull'uomo.

L'ipotesi principale è che il NICHCP sia superiore all'immagazzinamento ischemico statico a freddo dei cuori dei donatori. L'end-point primario è un composito di mortalità, disfunzione primaria del trapianto, necessità di supporto meccanico corporeo extra o rigetto cellulare acuto (ACR) ≥ grado 2 entro 30 giorni.

DOMANDA DI RICERCA

Lo studio esaminerà la superiorità della nuova metodologia (NICHCP) in termini di miglioramento della funzione d'organo immediata e prolungata. Più in particolare, si ipotizza che il periodo di svezzamento del bypass cardio-polmonare sarà più breve, la necessità di supporto inotropo ridotta e le maggiori limitazioni per la sopravvivenza nel primo periodo post-trapianto come l'insufficienza aspecifica del trapianto, l'insufficienza multiorgano , ACR e infezione diminuiranno. Inoltre, nel tardo periodo post-trapianto, si ipotizza che lo sviluppo di CAV e gli effetti collaterali immunosoppressivi, come la malignità, saranno ridotti.

PIANO DI LAVORO

Nella fase iniziale, è escluso che vengano arruolati 1 - 2 pazienti al mese. Durante la parte randomizzata dello studio Si prevede di arruolare da 1 a 4 pazienti al mese. Con quel ritmo, lo studio è completato entro circa 24 mesi. Il follow-up a breve termine del paziente è di 30 giorni e il follow-up a lungo termine è di 12 mesi. Ai fini dell'analisi a breve termine, lo studio è considerato completato in quanto l'ultimo paziente dello studio ha superato i 30 giorni post-operatori. Lo studio a lungo termine continuerà a monitorare i pazienti per 12 mesi. Gli eventi avversi verranno registrati anche se si verificano dopo il completamento dello studio e tutti i pazienti saranno seguiti per tutta la vita secondo le cure cliniche standard.

Se questo avrà successo, questo sarà introdotto come standard tra gli altri collaboratori nazionali e internazionali. Gli investigatori stimano che questa tecnica sarà il gold standard entro 5 anni.

PROGETTAZIONE DI STUDIO

Inizialmente lo studio è uno studio prospettico, a singola istituzione, in aperto, non randomizzato. Qui, sei pazienti saranno trapiantati con il metodo NICHCP. Questi saranno confrontati con pazienti di controllo contemporanei trapiantati con ICSS standard. Una valutazione intermedia verrà eseguita quando questi sei pazienti avranno superato i 180 giorni post-trapianto. I risultati di questo studio saranno analizzati e pubblicati. Un rapporto sarà inviato all'Ethical review board per l'approvazione per continuare con la seconda parte dello studio.

Dopo che sei pazienti sono stati trapiantati con il metodo NICHCP e una nuova approvazione è stata ottenuta dal comitato etico locale, lo studio diventerà un unico centro, prospettico, aperto, end point in cieco, randomizzato, controllato. Lo studio continuato comprenderà 17 pazienti nel gruppo di prova e 17 pazienti di controllo. I risultati principali saranno riportati sulla base dell'intenzione di trattare. La valutazione PGD e ACR sarà eseguita mediante un accesso cieco. Verranno selezionati i destinatari di cuore elencati (di età> 18 anni) presso l'ospedale universitario di Skåne. I pazienti che soddisfano tutti i criteri di inclusione e nessun criterio di esclusione saranno inclusi dopo aver firmato il modulo di consenso informato. Nella fase iniziale, è escluso che vengano arruolati 1-2 pazienti al mese. Durante la parte randomizzata dello studio si prevede di arruolare 1-4 pazienti al mese. Con quel ritmo, lo studio è completato entro 24 mesi. Il follow-up a breve termine del paziente è di 30 giorni e il follow-up a lungo termine è di 12 mesi. Ai fini dell'analisi a breve termine, lo studio è considerato completato in quanto l'ultimo paziente dello studio ha superato i 30 giorni post-operatori. Lo studio a lungo termine continuerà a monitorare i pazienti per 12 mesi. Gli eventi avversi verranno registrati anche se si verificano dopo il completamento dello studio e tutti i pazienti saranno seguiti per tutta la vita secondo le cure cliniche standard.

PIANO ANALISI STATISTICHE

Le statistiche descrittive saranno presentate come medie, deviazioni standard, mediane e intervalli interquartili per le variabili continue e come conteggi e percentuali per le variabili categoriali. Per tutte le analisi verrà utilizzato un livello alfa del 5%, salvo diversa indicazione. I dati demografici saranno tabulati in generale e per gruppo di trattamento. I risultati delle analisi di laboratorio saranno calcolati sulla base di variabili continue. Tutte le analisi dei dati saranno eseguite sui dati disponibili. Dopo che tre dei pazienti saranno stati arruolati, verrà eseguita una valutazione della sicurezza. Verrà eseguita una valutazione intermedia dei primi sei pazienti nel gruppo di prova quando tutti e sei i pazienti avranno superato i 30 giorni post-trapianto o scadranno. Una deviazione dal protocollo è qualsiasi evento in cui lo sperimentatore o il personale dello studio non ha condotto lo studio secondo il protocollo o le leggi applicabili. Tutte le deviazioni saranno segnalate al Principal Investigator (indipendentemente dalla causa o dalla previa approvazione) e saranno annotate sul modulo eCRF.

IMPLICAZIONI CLINICHE E SCIENTIFICHE

L'uso di una macchina ex-vivo per la conservazione del cuore di un donatore richiede più risorse rispetto alla tecnologia utilizzata oggi, come attrezzature speciali, trasporto adeguato e banca del sangue per innescare il modulo di perfusione. Rispetto alle tecniche statiche a freddo per la conservazione, questo sarà inizialmente costoso. Tuttavia, questo deve essere soppesato rispetto al valore di più cuori donatori disponibili per il trapianto e risparmi sui costi sotto forma di tempi più brevi per eseguire l'intervento chirurgico, ridotta incidenza della disfunzione primaria del trapianto (PGD), minore necessità di costosi post di supporto cardiaco meccanico -trapianto, ricovero abbreviato e riduzione del rischio a lungo termine di rigetto cronico. I costi delle complicanze direttamente connesse al trapianto sono determinati dai costi, soprattutto se il ricevente sviluppa PGD che richiede supporto circolatorio meccanico con una degenza prolungata in terapia intensiva. Inoltre, in futuro il trapianto potrà essere programmato in chirurgia diurna e i casi complessi ad alto rischio potranno essere eseguiti con la massima competenza disponibile senza limiti di tempo. Una migliore conservazione dell'organo trapiantato ridurrà le principali limitazioni per la sopravvivenza nel primo periodo post-trapianto come la PGD. Inoltre, consentirà di aumentare il pool di donatori. Teoricamente nei paesi nordici, ciò consentirebbe la condivisione internazionale di organi con l'Europa e gli Stati Uniti orientali. Questa espansione del pool di donatori è uno dei principali vantaggi potenziali di questo dispositivo.