Randomizowane kontrolowane badanie porównujące zachowanie niedokrwienne i niedokrwienne po przeszczepieniu serca u dorosłych (NIHP)

BADANIE TERENU

Uszkodzenie tkanki spowodowane niedokrwieniem i reperfuzją (I/R) przyczynia się do chorobowości i śmiertelności4. W przeszczepach narządów jest to duże wyzwanie. Nierównowaga podaży i zapotrzebowania metabolicznego w narządzie niedokrwionym powoduje niedotlenienie tkanek i dysfunkcję mikrokrążenia4. Następująca reperfuzja nasila aktywację wrodzonych i nabytych odpowiedzi immunologicznych, co prowadzi do programów śmierci komórki4,5. Ponadto doniesiono, że profil ekspresji miRNA dla przeszczepu serca jest związany z uszkodzeniem I/R. Standardowe zabezpieczenie serca przed przeszczepem polega na przechowywaniu serca w warunkach niedokrwiennych. Badania kliniczne wykazały, że ryzyko zgonu gwałtownie wzrasta wraz z wydłużeniem czasu niedokrwienia alloprzeszczepu powyżej 4 godzin. Za każdą dodatkową godzinę ryzyko śmiertelności wzrasta o 25% w pierwszym roku. Opracowano różne rozwiązania do konserwacji kardioplegicznej mięśnia sercowego oraz urządzenie do perfuzji ex vivo. Technika ta obejmuje wykorzystanie pełnej krwi od zmarłego dawcy oraz normotermiczne bicie serca, które pochłania składniki odżywcze podczas konserwacji. Pomimo pewnych obiecujących wyników eksperymentalnych, nie znaleziono żadnych spójnych różnic w wynikach. Lepsza ochrona śródbłonka tętnic wieńcowych ma zasadnicze znaczenie dla osiągnięcia lepszych krótko- i długoterminowych wyników leczenia pacjentów. Uszkodzony śródbłonek może skutkować waskulopatią alloprzeszczepu serca (CAV) i zwiększa ryzyko wystąpienia ACR. Dlatego wydłużenie czasu i lepsze przechowywanie serca dawcy może uratować życie.

CEL I CEL

Ogólnym celem tego badania jest porównanie nowej, najnowocześniejszej techniki konserwacji narządów, ciągłej/przerywanej hipotermicznej perfuzji kardioplegicznej bez niedokrwienia (NICHCP), na natychmiastową i długoterminową czynność alloprzeszczepu serca i epizody odrzucania, ze standardowymi statyczne przechowywanie na zimno (ICSS) serc dawców w transplantacji serca u dorosłych.

Nowa technika perfuzji serca ex vivo, w której serce jest poddawane perfuzji podczas eksplantacji, przy użyciu niezależnego przenośnego płuco-serca, została opracowana przez grupę badawczą prof. Steena3. Badania przedkliniczne wykazały, że nowa technologia wykorzystująca NICHCP serc dawców może być bezpiecznie stosowana przez 24 godziny u świń, jednak ta nowa technika perfuzji nigdy nie była stosowana u ludzi.

Podstawowa hipoteza głosi, że NICHCP ma przewagę nad niedokrwiennym, zimnym, statycznym przechowywaniem serc dawców. Pierwszorzędowy punkt końcowy to połączenie śmiertelności, pierwotnej dysfunkcji przeszczepu, konieczności dodatkowego mechanicznego wsparcia ciała lub ostrego odrzucenia komórek (ACR) ≥ stopnia 2 w ciągu 30 dni.

PYTANIE BADAWCZE

W badaniu zbadana zostanie wyższość nowej metodologii (NICHCP) pod względem poprawy natychmiastowej i przedłużonej funkcji narządów. Mówiąc dokładniej, zakłada się, że okres odstawiania krążenia pozaustrojowego będzie krótszy, zmniejszy się zapotrzebowanie na wsparcie inotropowe, a główne ograniczenia przeżycia we wczesnym okresie po przeszczepie, takie jak niespecyficzna niewydolność przeszczepu, niewydolność wielonarządowa , ACR i infekcja zmniejszy się. Ponadto przypuszcza się, że w późnym okresie po przeszczepie zmniejszy się rozwój CAV i immunosupresyjnych skutków ubocznych, takich jak złośliwość.

PLAN PRACY

W początkowej fazie dopuszcza się przyjmowanie 1-2 pacjentów miesięcznie. Podczas randomizowanej części badania oczekuje się zapisania 1 - 4 pacjentów miesięcznie. Przy takim tempie badanie kończy się w ciągu około 24 miesięcy. Krótkoterminowa obserwacja pacjenta wynosi 30 dni, a długoterminowa obserwacja wynosi 12 miesięcy. Dla celów analizy krótkoterminowej badanie uważa się za zakończone, ponieważ ostatni pacjent w badaniu przeszedł 30 dni po zabiegu chirurgicznym. Długoterminowe badanie będzie monitorować pacjentów przez 12 miesięcy. Zdarzenia niepożądane będą rejestrowane, nawet jeśli wystąpią po zakończeniu badania, a wszyscy pacjenci będą obserwowani przez całe życie zgodnie ze standardową opieką kliniczną.

Jeśli to się powiedzie, zostanie to wprowadzone jako standard wśród innych współpracowników krajowych i międzynarodowych. Badacze szacują, że ta technika stanie się złotym standardem w ciągu 5 lat.

PROJEKT BADANIA

Początkowo badanie jest prospektywne, prowadzone w jednej instytucji, otwarte, nierandomizowane. Tutaj sześciu pacjentów zostanie przeszczepionych metodą NICHCP. Zostaną one porównane ze współczesnymi pacjentami kontrolnymi, którym przeszczepiono standardowy ICSS. Ocena tymczasowa zostanie przeprowadzona, gdy tych sześciu pacjentów minie 180 dni po przeszczepie. Wyniki tego badania zostaną przeanalizowane i opublikowane. Raport zostanie wysłany do komisji etycznej w celu uzyskania zgody na kontynuację drugiej części badania.

Po przeszczepieniu sześciu pacjentów metodą NICHCP i uzyskaniu nowej zgody lokalnej rady etycznej badanie stanie się jednoośrodkowym, prospektywnym, otwartym, randomizowanym, kontrolowanym badaniem klinicznym z ślepą próbą punktu końcowego. Kontynuowane badanie obejmie 17 pacjentów z grupy badanej i 17 pacjentów z grupy kontrolnej. Główne wyniki zostaną przedstawione na podstawie zamiaru leczenia. Ocena PGD i ACR zostanie przeprowadzona przez dostęp zaślepiony. Wymienieni biorcy serca (w wieku >18 lat) w Szpitalu Uniwersyteckim Skåne zostaną poddani badaniu przesiewowemu. Pacjenci, którzy wypełnią wszystkie kryteria włączenia i wykluczenia, zostaną włączeni po podpisaniu formularza świadomej zgody. W początkowej fazie dopuszcza się przyjmowanie 1-2 pacjentów miesięcznie. Oczekuje się, że podczas randomizowanej części badania zostanie włączonych 1-4 pacjentów miesięcznie. W takim tempie badanie kończy się w ciągu 24 miesięcy. Krótkoterminowa obserwacja pacjenta wynosi 30 dni, a długoterminowa obserwacja wynosi 12 miesięcy. Dla celów analizy krótkoterminowej badanie uważa się za zakończone, ponieważ ostatni pacjent w badaniu przeszedł 30 dni po zabiegu chirurgicznym. Długoterminowe badanie będzie monitorować pacjentów przez 12 miesięcy. Zdarzenia niepożądane będą rejestrowane, nawet jeśli wystąpią po zakończeniu badania, a wszyscy pacjenci będą obserwowani przez całe życie zgodnie ze standardową opieką kliniczną.

PLAN ANALIZ STATYSTYCZNYCH

Statystyki opisowe zostaną przedstawione jako średnie, odchylenia standardowe, mediany i rozstępy międzykwartylowe dla zmiennych ciągłych oraz jako liczebności i procenty dla zmiennych kategorycznych. We wszystkich analizach stosowany będzie poziom alfa równy 5%, chyba że zaznaczono inaczej. Dane demograficzne zostaną zestawione w tabeli ogólnie i według grup leczenia. Wyniki analizy laboratoryjnej zostaną obliczone na podstawie zmiennych ciągłych. Wszystkie analizy danych zostaną przeprowadzone na dostępnych danych. Po włączeniu trzech pacjentów zostanie przeprowadzona ocena bezpieczeństwa. Tymczasowa ocena pierwszych sześciu pacjentów z grupy testowej zostanie przeprowadzona, gdy wszystkich sześciu pacjentów minie 30 dni po przeszczepie lub wygaśnie. Odchylenie od protokołu to każde zdarzenie, w którym badacz lub personel badawczy nie przeprowadzili badania zgodnie z protokołem lub obowiązującymi przepisami. Wszystkie odstępstwa zostaną zgłoszone Głównemu Badaczowi (niezależnie od przyczyny lub wcześniejszej zgody) i zostaną odnotowane w formularzu eCRF.

IMPLIKACJE KLINICZNE I NAUKOWE

Wykorzystanie maszyny ex vivo do zachowania serca dawcy wymaga więcej zasobów niż obecnie stosowana technologia, takich jak specjalny sprzęt, odpowiedni transport i bank krwi w celu napełnienia modułu perfuzyjnego. W porównaniu z zimnymi statycznymi technikami konserwacji będzie to początkowo kosztowne. Należy to jednak porównać z wartością większej liczby serc dawców dostępnych do przeszczepu i oszczędnościami w postaci krótszego czasu wykonania zabiegu, zmniejszonej częstości występowania pierwotnej dysfunkcji przeszczepu (PGD), mniejszego zapotrzebowania na drogie mechaniczne stanowiska do podtrzymywania serca -przeszczep, skrócenie hospitalizacji i długoterminowe zmniejszenie ryzyka przewlekłego odrzucenia. Koszty powikłań bezpośrednio związanych z przeszczepem są zależne od kosztów, zwłaszcza jeśli u biorcy rozwinie się PGD wymagająca mechanicznego wspomagania krążenia przy przedłużonym pobycie na OIT. Co więcej, w przyszłości transplantację można zaplanować w ramach chirurgii jednego dnia, a złożone przypadki wysokiego ryzyka można wykonywać z najwyższymi dostępnymi kompetencjami bez ograniczeń czasowych. Lepsze zachowanie przeszczepionego narządu zmniejszy główne ograniczenia przeżycia we wczesnym okresie po przeszczepie, takie jak PGD. Ponadto umożliwi zwiększenie puli dawców. Teoretycznie w krajach nordyckich umożliwiłoby to międzynarodową wymianę narządów z Europą i wschodnimi Stanami Zjednoczonymi. To rozszerzenie puli dawców jest jedną z głównych potencjalnych korzyści tego urządzenia.