GLP1R-imaging nell'ipoglicemia

Ipoglicemia iperinsulinemica dopo chirurgia bariatrica. Il sovrappeso e l'obesità sono un problema di salute in aumento a livello globale e nei Paesi Bassi circa il 15% della popolazione dei Paesi Bassi è obeso. L'obesità è associata ad un aumentato rischio di morbilità, come le malattie cardiovascolari e il diabete di tipo 2 (T2D). La perdita di peso è l'intervento più importante nei pazienti obesi, riducendo la morbilità correlata all'obesità e aumentando l'aspettativa di vita. Gli interventi non invasivi per la perdita di peso come la dieta, lo stile di vita o i farmaci hanno solo un effetto moderato di breve durata. La chirurgia per la riduzione del peso, cioè la chirurgia bariatrica, è l'unico intervento che porta a una perdita di peso persistente ed è superiore al trattamento convenzionale. La chirurgia bariatrica più eseguita e preferita è Roux-en-Y Gastric Bypass (RYGB), che è una procedura restrittiva del cibo e malassorbitiva. Oltre alla perdita di peso, il miglioramento metabolico nei pazienti con T2D è un ulteriore risultato dopo RYGB.

Una frequente complicanza tardiva della RYGB è la sindrome da dumping e una rara complicanza tardiva è l'ipoglicemia iperinsulinemica (HH). Le incidenze riportate della sindrome da dumping variano dal 20 al 70% dei pazienti. Il dumping è una condizione in cui il cibo entra troppo rapidamente nell'intestino tenue e può essere suddiviso in dumping precoce e tardivo. Il dumping precoce è dovuto al rapido svuotamento gastrico e comprende sintomi intestinali e vasomotori entro pochi minuti dall'ingestione di cibo. Il dumping tardivo si verifica da 1 a 3 ore dopo un pasto ei sintomi sono in parte causati dall'ipoglicemia.

Le incidenze riportate di HH variano dallo 0,2 all'1% dopo RYGB e si osservano solo dopo procedure di bypass gastrico. Nell'HH le concentrazioni plasmatiche di glucosio raggiungono valori inferiori a 50 mg/dL (2,8 mmol/L) e si manifestano sintomi adrenergici e neuroglucopenici, che spesso si manifestano dopo un pasto. Dopo un pasto o un test glicemico, nei pazienti con HH si osserva un picco iniziale di glucosio elevato seguito da un picco di insulina. Inoltre, è stato osservato un aumento del livello di GLP1 postprandiale rispetto ai controlli RYGB senza HH. Bassi livelli di glucosio plasmatico si riscontrano anche in pazienti asintomatici dopo RYGB nel 30-50% dei pazienti.

Il meccanismo alla base dell'HH non è completamente compreso e sono state proposte diverse cause potenziali, tra cui, 1) un aumento inappropriato della massa e della funzione delle cellule beta, che persiste nonostante l'aumentata sensibilità all'insulina dopo RYGB, 2) sindrome da dumping tardivo, cioè un inappropriata secrezione di insulina a seguito di un rapido ingresso di cibo nell'intestino tenue, 3) un'inappropriata risposta controregolatoria del glucagone e 4) post-RYGB un aumento della secrezione di incretina (GLP1 e GIP).

Oltre alla stimolazione della secrezione postprandiale di insulina, GLP1 può indurre l'ipertrofia delle cellule beta o un aumento del numero di cellule beta inibendo l'apoptosi e aumentando la replicazione. La nesidioblastosi (ipertrofia delle cellule beta, iperplasia delle isole e aumento della massa delle cellule beta) è associata a HH dopo RYGB in alcuni casi, tuttavia, la nesidioblastosi non è stata trovata in questi pazienti e non è stata trovata una sovraespressione dei recettori GLP1 nelle singole isole.

Le opzioni di trattamento proposte per HH dopo RYGB includono la terapia dietetica con una dieta a basso contenuto di carboidrati, la terapia farmacologica per inibire la digestione dei carboidrati (acarbosio) o per inibire la secrezione di insulina da parte delle cellule beta (ad es. diaxozide, octreotide, pasireotide) o trattamento chirurgico mediante ricostruzione del bypass gastrico o pancreatectomia parziale. L'efficacia di queste terapie varia tra i pazienti, ci aspettiamo che l'efficacia di diversi trattamenti dipenda dalla causa sottostante dell'HH.

I diversi possibili meccanismi sottostanti e i diversi tipi di trattamento suggeriscono diverse cause di HH. Al fine di aumentare la comprensione di queste cause ed essere in grado di determinare il miglior trattamento per ogni paziente in futuro, le cause sottostanti saranno esaminate per prime in questo studio. In studi precedenti che hanno valutato la massa delle cellule beta, è stata eseguita solo la valutazione patologica dei campioni di pancreas, poiché la valutazione in vivo era impossibile. Il gruppo di controllo è stato determinato da pazienti sottoposti a pancreatectomia (parziale) per altre malattie o post-mortem. Tuttavia, idealmente il gruppo di controllo sarebbe composto da pazienti che hanno avuto anche RYGB, senza sviluppare HH.

Recentemente, è diventato possibile valutare la massa delle cellule beta in vivo mediante imaging SPECT e PET. In questo studio viene esaminato se questa tecnica di imaging può rilevare un aumento della massa delle cellule beta in pazienti affetti da HH persistente dopo RYGB. A questo scopo confronteremo la massa cellulare beta in pazienti con e senza HH dopo RYGB. Inoltre, in questi soggetti saranno determinate la funzione delle cellule beta e le risposte incretiniche postprandiali.

I risultati di questo studio pilota potrebbero portare in futuro a migliori opzioni diagnostiche e terapeutiche per l'HH persistente nei pazienti bariatrici.

Imaging di cellule beta in vivo mediante imaging del recettore del GLP-1 mediante PET Per l'imaging specifico non invasivo delle cellule beta, gli investitori hanno sviluppato un analogo del GLP-1 (peptide-1 simile al glucagone) radiomarcato altamente specifico per le cellule beta che , dopo la radiomarcatura, può essere rilevato in modo non invasivo nel corpo umano. Il GLP-1 è un ormone incretinico che si lega specificamente alle cellule beta ed è responsabile della secrezione di insulina post-prandiale. È stata dimostrata la sua specificità per le cellule beta ed è stata stabilita una correlazione lineare tra la massa delle cellule beta e il segnale ottenuto con questo tracciante.

L'imaging GLP-1R si è dimostrato adatto per l'imaging di tumori neuroendocrini pancreatici che producono insulina (IPPNET). Inoltre, la fattibilità della visualizzazione delle cellule beta trapiantate con l'imaging GLP-1R è stata dimostrata dall'imaging di isole autologhe trapiantate nel muscolo.